一直以來，UnumTherapeutics的日子似乎并不好過。
8月31日，據(jù)外媒報道，這家細(xì)胞療法上市公司（證券代碼：UMRX）宣布將旗下BOXR平臺及其主要候選CAR-T產(chǎn)品BOXR1030賣給捷克生物技術(shù)公司SOTIO。根據(jù)協(xié)議，這筆交易價值為1150萬美元，其中包括SOTIO向Unum公司支付的810萬美元預(yù)付款，以及未來潛在的最高里程碑付款340萬美元。
對于SOTIO來說，以這樣一個不算高的價格正式殺入CAR-T領(lǐng)域，似乎是一個不錯的選擇。據(jù)悉，接下來SOTIO將承擔(dān)Unum上述主要候選產(chǎn)品BOXR1030的開發(fā)，并計劃于2021將這一藥物帶入臨床階段。
不過這項交易到了Unum這，或許就是五味雜陳了。2020年以來，裁員、收窄研發(fā)管線、調(diào)整戰(zhàn)略重心，一番艱難輾轉(zhuǎn)與苦苦掙扎過后，Unum還是賣掉了其CAR-T業(yè)務(wù)。
而這距離Unum決定“將公司戰(zhàn)略重心放到CAR-T產(chǎn)品上”不過半年時間。
01、買方歡喜賣方惆悵
Unum公司成立于2013年，是一家專注于針對實體瘤治療的細(xì)胞療法新銳公司。2018年4月，Unum以7億美元的IPO募資，高調(diào)登陸納斯達(dá)克資本市場。
2019年底，Unum宣布了一項戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移計劃：將重點放在針對實體腫瘤和支持平臺能力的抗體偶聯(lián)T細(xì)胞受體(ACTR)以及Bolt-On嵌合受體(BOXR)候選產(chǎn)品上。
Unum的兩大核心產(chǎn)品線
（資料來源：Unum）
然而，短短一年時間不到，Unum兩大核心產(chǎn)品線，如今一個已“泡湯”，一個被“甩賣”。
這里先看此次交易中賣掉的BOXRCAR-T平臺。據(jù)報道，該平臺可以克服實體腫瘤的免疫抑制，目的是發(fā)現(xiàn)可以與嵌合靶向受體共表達(dá)的新型轉(zhuǎn)基因，通過整合“bolt-on”轉(zhuǎn)基因來克服實體瘤微環(huán)境對T細(xì)胞攻擊的抗性，從而改善T細(xì)胞在實體腫瘤微環(huán)境中的功能，克服實體腫瘤的免疫抑制。
BOXR1030則是BOXR平臺的首個候選產(chǎn)品，被開發(fā)用于肝細(xì)胞癌和其它實體瘤。根據(jù)臨床前研究，BOXR1030的“bolt-on”轉(zhuǎn)基因作用機(jī)制已明確，且其對抑制性腫瘤微環(huán)境具有抗性，與傳統(tǒng)的GPC3CAR-T細(xì)胞相比，在低氧和低葡萄糖條件下，均顯示出T細(xì)胞增殖得到改善，具有更好的腫瘤殺傷能力。
被SOTIO接管之后，BOXR1030預(yù)計將在2021年啟動首項臨床研究。
SOTIO則是一家總部位于捷克的生物技術(shù)公司，專注于癌癥創(chuàng)新藥物的研發(fā)。成立十年來，從IL-15激動劑到抗體偶聯(lián)藥物，SOTIO不斷致力于擴(kuò)充其產(chǎn)品線，而如今，它又成功殺入了CAR-T領(lǐng)域。
通過此次交易，SOTIO表示將在馬薩諸塞州劍橋市建立一個T細(xì)胞療法研發(fā)中心，并利用其專業(yè)的知識積累以及GMP細(xì)胞療法生產(chǎn)基地等，與BOXR團(tuán)隊緊密合作，進(jìn)一步簡化工藝開發(fā)和臨床級細(xì)胞療法生產(chǎn)。
值得一提的是，隨著交易的完成，原BOXR項目的部分研究人員也將加入SOTIO，以繼續(xù)推進(jìn)BOXR研發(fā)計劃，這其中就包括Unum公司的前首席技術(shù)官GeoffHodge。
“我們歡迎GeoffHodge繼續(xù)領(lǐng)導(dǎo)BOXR開發(fā)，”SOTIO首席執(zhí)行官RadekŠpíšek在談到未來的期許時無不愉悅地表示，“獲得BOXR平臺使我們可以設(shè)計CAR-T，使其在實體瘤微環(huán)境中生存更長的時間，而這也進(jìn)一步增強(qiáng)了SOTIO治療實體瘤的研發(fā)管線。”
不過從賣方Unum來看，氛圍則顯得些許微妙了。“我們?yōu)锽OXR技術(shù)感到非常自豪。期待SOTIO的今后在BOXR計劃方面取得更好的進(jìn)展。”Unum總裁兼首席執(zhí)行官ChuckWilson感慨。
畢竟在過去近一年的時間中，BOXR一度被認(rèn)為是繼ACTR產(chǎn)品線折戟之后，Unum能夠快速翻盤的最大希望。
02、步履維艱：一變再變的戰(zhàn)略重心
抗體偶聯(lián)T細(xì)胞受體(ACTR)是Unum的另一個遺憾。
這是一種通用的工程細(xì)胞療法，其利用抗體對腫瘤細(xì)胞的靶向，使得ACTRT細(xì)胞發(fā)揮對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。不同于CAR-T或TCR等細(xì)胞療法，該療法中細(xì)胞的受體被訓(xùn)練來治療一小組腫瘤，其治療不限于特定的靶點，并可用于許多不同的癌癥類型。
“ACTR代表了一種可以用于靶向不同腫瘤類型的創(chuàng)新技術(shù)，具有遠(yuǎn)大的前景。能夠?qū)⒃摷夹g(shù)擴(kuò)展到靶向?qū)嶓w腫瘤是令人興奮的。”ChuckWilson曾一度表達(dá)了對該療法的極度看好。
ACTR087則是Unum基于ACTR技術(shù)的先導(dǎo)藥物。誕生之初，ACTR087甚至一度被認(rèn)為是與吉列德Yescarta和諾華Kymriah匹敵的細(xì)胞療法：在一項與Yescarta和Kymriah進(jìn)行的療效比較的試驗中，ACTR087與Rituxan聯(lián)合在7名非霍奇金淋巴瘤患者中測試了低劑量療效，完全應(yīng)答率29%，這與Yescarta和Kymriah在第三個月的完全應(yīng)答率39％和32％相比，并不遜色。
也正是得益于此數(shù)據(jù)，Unum成功為ACTR087募得了6200萬美元的后續(xù)開發(fā)資金。
然而接下來的進(jìn)展卻不盡如人意。2017年12月，在ACTR087的早期研究階段，接受高劑量的9名患者中，一例患者死于與ACTR087相關(guān)的神經(jīng)毒性，另有一例患者死于細(xì)胞因子釋放綜合征。嚴(yán)重的不良反應(yīng)導(dǎo)致這一臨床試驗被叫停，直到2018年2月FDA才對其重啟綠燈。
那之后的幾個月里，Unum進(jìn)行了一次戰(zhàn)略重心的調(diào)整：取消了ACTR087的優(yōu)先權(quán)，重心轉(zhuǎn)向淋巴瘤候選療法ACTR707。
然而隱憂并未因此而消失。情況在2019年變得更糟，這年7月，F(xiàn)DA再次叫停了ACTR087治療淋巴瘤的I期臨床研究ATTCK-20-2，因為一例患者在該試驗中經(jīng)歷了嚴(yán)重的不良事件，包括3級神經(jīng)毒性和巨細(xì)胞病毒（CMV）感染，以及4級呼吸窘迫。
兩個月后，ACTR087被正式放棄。而由于不良事件的反復(fù)出現(xiàn)，Unum在納斯達(dá)克市場的股價也一再受挫，到2020年3月，其股價已從上市之初17.66美元/股的最高點一路滑落到0.3美元/股谷底。
資料來源：東方財富網(wǎng)
在這一灰暗時期，曾一度被寄予希望的候選療法ACTR707同樣不了了之。與此同時，Unum宣布裁員60％，而在公司供職超過5年的首席科學(xué)官SethEttenberg也在這次裁員潮中離去，跳槽至再生干細(xì)胞公司BlueRockTherapeutics。
便是在這時，Unum將目光投向了BOXR平臺。“優(yōu)先分配資源以推進(jìn)BOXR1030，”彼時，該公司在聲明中表示，“削減管線和人員后，公司資金可維持到2021年年中，而BOXR1030有望在2020年末提交IND申請。”
只是，當(dāng)時Unum怎么也不會想到，等不到2020年末，被寄予厚望的BOXR還是被賣掉了。
結(jié)語
回過頭去看，Unum屢屢受挫的背后，關(guān)鍵起源還是臨床試驗中一再出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)危機(jī)。這也正是細(xì)胞治療領(lǐng)域一直以來亟待解決的難題，不論是早年Juno和KITE的頻出的臨床致死事件，還是今年以來Cellectis和Poseida相繼出現(xiàn)的不良事件危機(jī)，安全性隱憂始終都是一把懸著的達(dá)摩克里斯之劍。
對于SOTIO來說，雖然在接手Unum的BOXR平臺之后成功入局CAR-T領(lǐng)域，但這不僅意味著在CAR-T實體瘤領(lǐng)域的開荒之艱難，同時其在安全性問題上也必將慎之又慎。
當(dāng)然Unum也并未放棄探索。7月6日，Unum宣布完成對精準(zhǔn)激酶抑制劑發(fā)現(xiàn)和開發(fā)生物技術(shù)公司的收購；而對于出售BOXR的收益，Unum也表示將重新投資到公司當(dāng)下項目PLX9486的開發(fā)中，而這正是其新的戰(zhàn)略重點“開發(fā)小分子精密激酶抑制劑”下的一大拳頭產(chǎn)品。
這一次，重新出發(fā)的Unum，能走多遠(yuǎn)？
110102000668（1）號