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王結義:抑制通路外,腫瘤免疫激動性策略的新可能

發(fā)布日期:2020-09-03   來源:同寫意   瀏覽次數:0
核心提示:導讀:打了一年的時間差,正好給我們在美國進行數據積累,然后回到國內申報,這樣明年就可以實現中美同步做適應癥的拓展試驗了。
 導讀:“打了一年的時間差,正好給我們在美國進行數據積累,然后回到國內申報,這樣明年就可以實現中美同步做適應癥的拓展試驗了。”

就在幾周前,禮進生物提交的新一代CD137/4-1BB激動劑抗體LVGN6051臨床試驗申請獲CDE受理。單從管線布局上看,LVGN6051已經是其進入臨床的兩個產品之一。而另一個產品,則是在禮進生物成立不到半年就授權安科生物開發(fā)的LVGN3616,屬于PD-1抑制劑抗體。這次超過5000萬元的交易讓公司名聲鵲起,但在采訪中,王結義談得更多的還是前者。

 

今年6月,禮進生物宣布與默沙東建立臨床研究合作伙伴關系,就LVGN6051與默沙東的PD-1抑制劑可瑞達聯合治療肺癌、黑色素瘤、胃腸道癌及淋巴瘤等患者效果進行評估。

 

“我們把自身的激動劑抗體創(chuàng)新理念和產品臨床前的一些數據展示出來,很快就得到了默沙東的認可。”王結義補充說,跨國公司選擇項目通常更注重差異化,這次4-1BB靶點達成的獨家合作,對禮進生物研發(fā)思路而言是一次重要的背書。在他的預期里,“接下來的路應當是更加有趣”。隨著LVGN6051臨床價值逐步顯現,王結義所設想的腫瘤免疫激動性抗體策略,距離產業(yè)化又進了一步。

 

一、從雅培到禮進生物:厚積薄發(fā),創(chuàng)業(yè)正當時

 

雖跨入了創(chuàng)業(yè)圈,王結義身上仍有著某種科學家的氣質。這種感覺并非空穴來風,實際上,縱觀整個求學生涯,他從一開始就明確了出國留學、在學科前沿攻關的目標。 

 

1980年,王結義進入上海醫(yī)科大學,“學的是藥理”。這一專業(yè)在當時設立的時間并不長,介于醫(yī)學和藥學之間,不過王結義卻樂在其中。本科畢業(yè)后,因為“覺得做研究挺有趣的”,他繼而考取本校的生物化學研究生,之后是博士生。“博士最后還沒讀完,在1989年就出去(美國紐約州立大學石溪分校)接著讀了。”王結義回憶,“1994年畢業(yè)前夕,在一次會議上受到了雅培的邀約,然后就進公司繼續(xù)做實驗室研究。”

 

或許連王結義都沒料想到,自己會在雅培,或者說隨后分設出來的艾伯維一待就是二十多年。而這段就業(yè)經歷,也讓其不斷調整專攻方向,拓展研究領域,最終促成禮進生物的誕生。

 

上世紀90年代,雅培在藥物開發(fā)領域尚未有多少名氣。“做藥的話,會有些抗生素和抗病毒的項目。我去的時候正在一個轉型期,開始嘗試在抗腫瘤領域進行布局,所以我算是公司第一批進入癌癥研發(fā)領域的科學家,對癌癥靶向藥的整個研發(fā)進程還是非常熟悉和了解。”王結義說,當時受到Folkman提出的“腫瘤生長依賴于新血管生成(angiogenesis)”觀點影響,業(yè)界對于抗腫瘤新血管生成在惡性腫瘤治療中的作用開展了很多研究。

 

王結義主導的第一個項目,也與新血管生成有關。當時哈佛大學實驗室發(fā)現了一種天然蛋白酶metaP2,與抑制腫瘤新血管的生成有關??吹较嚓P文章后,王結義將其作為一個新靶點來研究,從它的功能細胞分布,到抑制后對細胞生長的影響這背后的機制全部探索清楚,證明它可以讓血管生成細胞和一些腫瘤細胞不會增生的作用。同時與化學家團隊合作,發(fā)明了全球領先的小分子抑制劑。他為此成為metaP2領域權威,發(fā)表了多篇重要論文和專利。

 

不過,由于公司內部需要層層評估,這一項目最終未能通過臨床及商業(yè)團隊的審核,沒有進入臨床。這也體現了做完全創(chuàng)新靶點的巨大難度。2000年雅培并購BASF的Knoll后,獲得了大分子藥物開發(fā)的相關技術和團隊,王結義借此將視線從小分子轉移到大分子,主導了包括其后推進到臨床階段的c-Met抗體、抗體偶聯藥(ADC)及雙特異性抗體。

 

“就拿雙抗來說,現在這個領域很熱門,可技術層面并不簡單,工作量遠遠不止是一個單抗藥物的兩倍。更加重要的是,雙抗怎么發(fā)揮1+1>2的效果?”王結義認為,包括禮進生物在內要在雙抗領域布局的研發(fā)公司,都應對此進行充分思考和回答,“盡管大家都說有自己的雙抗,但也只是從平臺的角度說‘能做’,距離真正能夠做成藥,還有很大的空間。”

 

2016年,王結義回到上海,開啟了自己的創(chuàng)業(yè)生涯。據其自述,在雅培的積累讓他對藥物開發(fā)全流程既有深度又有廣度的認知,“到一定程度,總覺得自己如果有獨立的執(zhí)行權力,能夠完整布局一個項目,肯定會做得更好”。

 

多番考慮等待與準備后,王結義平衡好家庭因素,另一邊則抓住了中國創(chuàng)新環(huán)境的向好趨勢:“資本的角度說,有人可以支持你、投資你來做新藥;另外,在初創(chuàng)期,還可以借助CRO機構,把自己的idea實現,這對于我創(chuàng)建禮進生物而言也是一個機遇。”

 

二、從抑制劑到激動劑:交聯抗體平臺的新突破

 

禮進生物如何選擇研發(fā)方向?這是王結義創(chuàng)業(yè)之初就得考慮的問題。

 

“可以這么說,禮進跟很多公司的布局和戰(zhàn)略應該是不太一樣的。我們到底是做什么樣的項目?me too還是別人沒有成藥的東西,也就是那些潛在的first in class?這幾年走過來,可以看到禮進做的是更有價值需求的創(chuàng)新。”王結義提及禮進生物的業(yè)務時解釋說,“雅培那段時期,我就對腫瘤免疫靶點做了全方位的研究,也促成現在公司把刺激性的靶點作為突破口之一。”

 

從市場空間來看,腫瘤免疫的大方向已被眾多生物醫(yī)藥公司認可。不過在細分市場的選擇上,行業(yè)主要聚焦在PD-1/L1等抑制性靶點,尤其是國內,幾乎已成為競爭“紅海”。而與之相反的激動劑,理論研究逐漸豐富,只是尚未有成熟的藥物問世。

 

王結義這樣解釋二者的差別:“抑制性的靶點就像‘剎車’,抑制劑就是要把‘剎車’的作用去掉,讓免疫系統恢復正常‘行駛’;刺激性的靶點則看成是‘油門’,我們激活這些正向的功能,可以更直接地增加免疫系統對腫瘤的殺傷作用。”

 

然而,得到臨床前的數據支持只是開始,激動劑與抑制劑不僅在機制上存在差異,開發(fā)的難度也不一樣。簡單理解,抑制劑做到足夠好的親和力和選擇性,把抑制通路的靶點阻斷,便能達到腫瘤免疫效果。因此,各家做的產品差別不會太大。而激動劑直接跟靶點結合后會產生生物學效果,換言之,每個分子都會是不一樣的情況,涉及分子的結合能力是多少、結合位點在哪里、結合之后出現多大影響等多方因素。

 

“你會發(fā)現,它是跟每個分子的結構息息相關,特別是以抗體作為激動劑。”王結義進一步補充,人體的免疫球蛋白抗體除了與抗原進行特異性結合之外,還存在一個恒定區(qū)Fc端,后者在抗體功能發(fā)揮上承擔重要的調節(jié)角色。并且,Fc端通過與不同的受體聯結,能影響整個抗體的激動(Fab端)效果,甚至在體外和體內測試中都呈現差異結果。

 

而追本溯源,制約抗體激動劑開發(fā)的關鍵則在于,如何平衡它的活性與毒性。

 

王結義舉例說道:“關于激動劑的研究并不比抑制劑少,國際上也有部分產品進入到臨床階段,現有研究結果顯示,每個激動劑還是有很大差別,有的活性非常強,有的活性一般。那些活性強的激動劑往往受到安全劑量限制,功能沒辦法完全體現;活性偏弱則在毒性方面有保障,但調節(jié)功能不夠。所以這是一個痛點,根據我們的了解,也是禮進可以做出突破的地方。”

 

利用天然的免疫球蛋白實現雙抗功能,做到對腫瘤環(huán)境的選擇性,這是禮進生物的策略。為此,該團隊打造出“激動性交聯抗體平臺”。

 

一方面,當抗體的Fc端與獨特的受體FcγRIIB結合,由于后者表達在多種免疫細胞表面,激動劑就利用腫瘤微環(huán)境發(fā)揮效果;另一方面,Fab端與免疫靶點的合適位點結合,讓激動性具備更好的選擇性。同時,得益于人體正常免疫球蛋白這一基礎,禮進生物的激動劑有高度的成藥性。這是禮進生物的激動劑交聯抗體和一些雙抗分子激動劑相比較的優(yōu)勢,盡管后者也是基于腫瘤微環(huán)境的選擇性激動。

 

三、從Biotech到Big Pharma:志存基業(yè)長青

 

正如站在前人的肩膀上做4-1BB激動劑的開發(fā)一樣,王結義認為,針對PD-1/L1這一熱門且較成熟的靶點進行布局,仍不失為一種策略。

 

“PD-1的發(fā)現改變了既往抗腫瘤的思路,”王結義解釋說,“越來越多的研究指出,PD-1通過聯合其他靶點或者療法,能實現非??捎^的療效。作為免疫治療的‘基石’,禮進的管線里需要有這么一款產品。”

 

根據規(guī)劃,LVGN3616在2019年進入臨床I期,預計2021年進入臨床II期,最早有望在2024年上市。但PD-1抑制劑之于禮進生物,更多是“做Business”。借助相關合作授權,禮進生物進而獲得持續(xù)的資金,反哺激動劑等核心管線。

 

除了4-1BB,禮進生物從科學和臨床的角度,選擇第二個靶點CD40進行激動劑突破。“它的分布跟PD-1、4-1BB還不一樣,主要在早期的免疫起始階段。CD40的作用在于,抗原怎樣被免疫系統認識,然后把它提交到T細胞上面。也就是說,激活CD40能夠把‘冷腫瘤’變?yōu)?lsquo;熱腫瘤’,使免疫治療的有效率提升,適應癥大大擴展。”王結義說。

 

目前,靶向CD40的LVGN7409已經完成臨床前的相關驗證,其設計理念也與LVGN6051項目一致,結合了腫瘤微環(huán)境中存在的FcγRIIB,藥物活性和毒性維持在合理的平衡狀態(tài)。王結義設想,圍繞PD-1、4-1BB和CD40等主要免疫調節(jié)靶點,尤其是對于后兩者的激動劑及藥物聯用開發(fā),將是禮進生物的一個可期價值點。

 

“我們當然會朝著Big Pharma的目標而努力。”王結義進一步說,“禮進生物的公司英文名就是Lyvgen Biopharma,也正是希望把禮進打造成為一個全面和創(chuàng)新型的生物醫(yī)藥公司。”

 

但在此之前,王結義更加看重穩(wěn)扎穩(wěn)打。寫意君問及是否開始布局工廠,王結義的回答是“那是融資后下一階段的事情”。不同于一些生物科技公司,禮進生物的理念以項目需求為導向。無論是人才還是部門,只有當公司項目進入相應階段,禮進生物才會考慮有相應增擴。

 

“先是臨床早期研發(fā)團隊的繼續(xù)擴大,之后就涉及到CMC、GMP生產環(huán)節(jié),再往后做到臨床III期樣品和商業(yè)生產。盡管有CDMO,但是自己的生產也是必須要有的,保證技術的一個創(chuàng)新核心和對CDMO有效的管理。”王結義最后說。 

 

至于公司IPO,王結義也顯得有條不紊,仍舊回歸到產品為核心。而從投資人的角度看,禮進生物最早能在2022年借助中國資本市場的改革,實現上市。

 

專家介紹:王結義,禮進生物(上海)董事長、CEO。美國紐約石溪大學博士,癌癥生物學腫瘤免疫學及新藥研發(fā)專家,歷任雅培、艾伯維資深首席科學家,主導研發(fā)了多種藥物進入癌癥治療臨床試驗,包括單克隆抗體、雙特異性抗體、及抗體藥物偶聯體(ADC)。擁有26年新藥研發(fā)經驗,擅長藥物靶點發(fā)現驗證、藥物設計功能篩選評估、及臨床開發(fā)策略。其創(chuàng)建的禮進生物是一家專注腫瘤免疫激動性抗體及癌癥治療研發(fā)的創(chuàng)新藥公司,憑借團隊對腫瘤免疫與抗體工程的深入理解,以全球創(chuàng)新的交聯抗體功能技術平臺,打造高競爭力的免疫激動性抗體新藥,開發(fā)世界領先的癌癥免疫組合治療。

 
 
 
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