溶瘤病毒與CAR T療法“強強聯(lián)手”，有望治愈實體瘤嗎？

嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞經(jīng)過改造，可以識別腫瘤細(xì)胞上的特定抗原。在某些情況下，天然存在的抗原會提供有效的靶標(biāo)，例如B細(xì)胞抗原CD19。然而，在大多數(shù)情況下，腫瘤細(xì)胞中沒有均勻存在的抗原，這使得CAR T療法的抗腫瘤效果大打折扣。

9月2日，來自美國希望之城國家醫(yī)療中心的研究人員通過基因工程設(shè)計了一種攜帶編碼CD19t基因的溶瘤病毒，這種病毒會迫使腫瘤細(xì)胞在表面表達(dá)CD19t，以供CD19特異性CAR T（CD19-CAR T）細(xì)胞進(jìn)行靶向。被殺死的腫瘤細(xì)胞還會釋放這種病毒，從而將CD19t傳播到鄰近的腫瘤細(xì)胞。相關(guān)成果發(fā)表于《Science Translational Medicine》上。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz1863

具體而言，研究人員首先創(chuàng)建了一種溶瘤病毒（OV19t），以進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并開始產(chǎn)生截短的CD19（CD19t）。實驗結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、頭頸癌細(xì)胞以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中都表達(dá)了豐富的CD19t。

OV在體外有效地將CD19t遞送至實體瘤細(xì)胞

隨后，研究人員考察了人CD19t是否可以通過OV激活的CD19-CAR T細(xì)胞傳遞到腫瘤細(xì)胞。結(jié)果表明，溶瘤病毒能夠?qū)⒖乖?mdash;—CD19t傳遞給腫瘤，并誘導(dǎo)CD19-CAR T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。

此外，在兩種人異種移植瘤模型中，OV19t和CD19-CAR T細(xì)胞的聯(lián)合治療導(dǎo)致了腫瘤的明顯消退。而且，這種組合在具有免疫能力的鼠類系統(tǒng)中也可以實現(xiàn)OV19t和CD19-CAR T細(xì)胞的聯(lián)合抗腫瘤作用。令人欣喜的是，接受瘤內(nèi)OVm19t和mCD19-CAR T細(xì)胞治療的小鼠中，約60％實現(xiàn)了完全消退。

OVm19t和mCD19-CAR T細(xì)胞聯(lián)合治療在具有免疫能力的小鼠腫瘤模型中的抗腫瘤功效

進(jìn)一步的分析表明，CD19-CAR T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷還誘導(dǎo)了垂死的腫瘤細(xì)胞釋放病毒，從而傳播了CD19t的腫瘤表達(dá)。而且，用溶瘤病毒和CAR T細(xì)胞組合治愈的癌癥小鼠表現(xiàn)出保護(hù)性抗腫瘤免疫力的延長。這說明，免疫系統(tǒng)建立了對腫瘤的記憶反應(yīng)。

OVm19t促進(jìn)內(nèi)源性T細(xì)胞和過繼轉(zhuǎn)移的mCD19- CAR T細(xì)胞的腫瘤浸潤

CD19-CAR T細(xì)胞療法已獲得美國FDA的批準(zhǔn)，用于治療B細(xì)胞淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病。這項新研究可能會擴大CD19-CAR T細(xì)胞在治療實體瘤患者中的用途。

目前，研究人員正在設(shè)計一項臨床試驗，以對患者進(jìn)行這種組合測試。該試驗將首先測試OV19t在實體瘤患者中的安全性，如果發(fā)現(xiàn)這是安全有效的，則可以依次檢測溶瘤病毒和CAR T細(xì)胞療法。據(jù)悉，該試驗預(yù)計于2022年開始。

參考資料：

[1] Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors.