NK細(xì)胞和T細(xì)胞
NK細(xì)胞作為天然免疫細(xì)胞中的殺傷細(xì)胞(CD56dimCD16hi 表型為高細(xì)胞毒性表型),可以直接殺傷病原體和腫瘤細(xì)胞,CAR-NK等抗腫瘤藥物在開發(fā)中。
同T細(xì)胞相比,NK細(xì)胞具有更強(qiáng)的腫瘤識別,更強(qiáng)殺傷能力和做成“現(xiàn)貨型”CAR-NK的潛質(zhì)。
(文獻(xiàn)1)
NK細(xì)胞抗癌循環(huán)四階段
NK細(xì)胞作為天然免疫的殺傷細(xì)胞,第一時(shí)間即被激活,并發(fā)生抗腫瘤活性(釋放穿孔素,顆粒酶等),隨后輔助活化適應(yīng)性免疫。從時(shí)間進(jìn)程和功能上分為四個(gè)階段,參看下圖。
調(diào)控NK細(xì)胞抗腫瘤循環(huán)的分子
NK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤活性,受到一系列分子的調(diào)控(綠色促進(jìn)抗癌,紅色抑制抗癌)。
第一步:招募NK細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境
促進(jìn)作用:趨化NK細(xì)胞的系列趨化因子(CXCL10/12,CCL21/27,CX3CL1)
抑制作用:細(xì)胞因子(TGF-β),抑制性受體(CD47)
第二步:識別腫瘤細(xì)胞并激活
促進(jìn)作用:激活受體(NKG2D,NKp30/44/46,CD226),細(xì)胞因子(IL-2/12/15/18/21,IFN-α/β/γ/λ)
抑制作用:細(xì)胞因子(TGFβ),代謝分子(腺苷),抑制性受體(HLA/KIR,NKG2A/CD94,免疫檢查點(diǎn)等)
第三步:殺傷腫瘤細(xì)胞
促進(jìn)作用:效應(yīng)分子(顆粒酶,穿孔素),細(xì)胞因子(TNF,IFN-γ等)
抑制作用:免疫檢查點(diǎn),PGE2,TGF-β等
第四步:促進(jìn)適應(yīng)性免疫
促進(jìn)作用:FLT3LG,XCL-1/2,CCL5,ADCC,IFN-γ/TNF
抑制作用:GM-CSF,CXCL2/8,IL-10
四階段藥物開發(fā)
細(xì)胞因子
IL-2,IL-15和IFN-α,應(yīng)用于四個(gè)階段
IL-2--NKTR-214
Nektar Therapeutics的NKTR-214無疑是正在開發(fā)的IL-2中的明星產(chǎn)品,10多項(xiàng)臨床研究在開展,涉及非小細(xì)胞肺癌,頭頸部腫瘤,黑色素瘤,淋巴瘤,血液病等,包括和O藥,K藥,化療藥等的聯(lián)合用藥。
國內(nèi)恒瑞等多家企業(yè)布局。
IL-15的開發(fā)
免疫檢查點(diǎn)抑制劑
主要應(yīng)用NK細(xì)胞活化階段以及殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)階段。
包括CD47(CD47結(jié)構(gòu)、功能、生物大分子藥物開發(fā))在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑,已經(jīng)有非常多的文章做了詳細(xì)闡述,不做贅述。
CAR-NK
NK細(xì)胞腫瘤免疫治療。
ADCC效應(yīng)的單克抗體藥物
比如經(jīng)典的抗腫瘤藥物:赫賽汀(Trastuzumab,Herceptin),西妥昔單抗(Cetuximab,Erbitux),利妥昔單抗等。
喵評:NK-Cancer Cycle是對NK細(xì)胞抗癌過程的一個(gè)總結(jié),基于此可以更好理解NK細(xì)胞抗癌作用時(shí)間過程,更好掌握基于NK細(xì)胞藥物的開發(fā)和作用機(jī)制。
主要參考文獻(xiàn)
Tobias Bald et al,The NK cell–cancer cycle: advances and new challenges in NK cell–based immunotherapies,Nat Immunol . 2020 Aug;21(8):835-847.
Bentebibel, S.-E. et al. A first-in-human study and biomarker analysis of NKTR-214, a novel IL2Rβγ-biased cytokine, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Cancer Discov. 9, 711–721 (2019).
Ravi, R. et al. Bifunctional immune checkpoint-targeted antibody-ligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy. Nat. Commun. 9, 741 (2018).