NK細胞和T細胞
NK細胞作為天然免疫細胞中的殺傷細胞（CD56dimCD16hi 表型為高細胞毒性表型），可以直接殺傷病原體和腫瘤細胞，CAR-NK等抗腫瘤藥物在開發(fā)中。
同T細胞相比，NK細胞具有更強的腫瘤識別，更強殺傷能力和做成“現(xiàn)貨型”CAR-NK的潛質(zhì)。
（文獻1）
NK細胞抗癌循環(huán)四階段
NK細胞作為天然免疫的殺傷細胞，第一時間即被激活，并發(fā)生抗腫瘤活性（釋放穿孔素，顆粒酶等），隨后輔助活化適應性免疫。從時間進程和功能上分為四個階段，參看下圖。
調(diào)控NK細胞抗腫瘤循環(huán)的分子
NK細胞發(fā)揮抗腫瘤活性，受到一系列分子的調(diào)控（綠色促進抗癌，紅色抑制抗癌）。
第一步：招募NK細胞到腫瘤微環(huán)境
促進作用：趨化NK細胞的系列趨化因子（CXCL10/12，CCL21/27，CX3CL1）
抑制作用：細胞因子（TGF-β），抑制性受體（CD47）
第二步：識別腫瘤細胞并激活
促進作用：激活受體（NKG2D，NKp30/44/46，CD226），細胞因子（IL-2/12/15/18/21，IFN-α/β/γ/λ）
抑制作用：細胞因子（TGFβ），代謝分子（腺苷），抑制性受體（HLA/KIR，NKG2A/CD94，免疫檢查點等）
第三步：殺傷腫瘤細胞
促進作用：效應分子（顆粒酶，穿孔素），細胞因子（TNF，IFN-γ等）
抑制作用：免疫檢查點，PGE2，TGF-β等
第四步：促進適應性免疫
促進作用：FLT3LG，XCL-1/2，CCL5，ADCC，IFN-γ/TNF
抑制作用：GM-CSF，CXCL2/8，IL-10
四階段藥物開發(fā)
細胞因子
IL-2，IL-15和IFN-α，應用于四個階段
IL-2--NKTR-214
Nektar Therapeutics的NKTR-214無疑是正在開發(fā)的IL-2中的明星產(chǎn)品，10多項臨床研究在開展，涉及非小細胞肺癌，頭頸部腫瘤，黑色素瘤，淋巴瘤，血液病等，包括和O藥，K藥，化療藥等的聯(lián)合用藥。
國內(nèi)恒瑞等多家企業(yè)布局。
IL-15的開發(fā)
免疫檢查點抑制劑
主要應用NK細胞活化階段以及殺傷腫瘤細胞的效應階段。
包括CD47（CD47結構、功能、生物大分子藥物開發(fā)）在內(nèi)的免疫檢查點抑制劑，已經(jīng)有非常多的文章做了詳細闡述，不做贅述。
CAR-NK
NK細胞腫瘤免疫治療。
ADCC效應的單克抗體藥物
比如經(jīng)典的抗腫瘤藥物：赫賽汀(Trastuzumab,Herceptin)，西妥昔單抗(Cetuximab,Erbitux)，利妥昔單抗等。
喵評：NK-Cancer Cycle是對NK細胞抗癌過程的一個總結，基于此可以更好理解NK細胞抗癌作用時間過程，更好掌握基于NK細胞藥物的開發(fā)和作用機制。
主要參考文獻
Tobias Bald et al，The NK cell–cancer cycle: advances and new challenges in NK cell–based immunotherapies，Nat Immunol . 2020 Aug;21(8):835-847.
Bentebibel, S.-E. et al. A first-in-human study and biomarker analysis of NKTR-214, a novel IL2Rβγ-biased cytokine, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Cancer Discov. 9, 711–721 (2019).
Ravi, R. et al. Bifunctional immune checkpoint-targeted antibody-ligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy. Nat. Commun. 9, 741 (2018).
110102000668（1）號