藥企主動(dòng)申請(qǐng)，261個(gè)藥品撤網(wǎng)了

抗艾滋病病毒（HIV）藥物一直都是藥企布局的“冷門”，但新冠肺炎疫情發(fā)生以來(lái)，抗HIV藥物獲得了前所未有的關(guān)注，抗HI V藥物陸續(xù)進(jìn)入我國(guó)藥企決策者的視野。

 

 

　　葛蘭素史克（GSK）是首個(gè)推出抗HIV藥物（齊多夫定）的公司，也是首個(gè)推出抗HIV組合療法（拉米夫定+齊多夫定）的公司，是早期艾滋病治療市場(chǎng)的“奠基者”和“統(tǒng)治者”。百時(shí)美施貴寶（BMS）和默沙東也是美國(guó)最早開(kāi)發(fā)艾滋病治療藥物的制藥公司，2015年，BMS將抗HIV產(chǎn)品管線以14億美元的價(jià)格賣給了GSK。之后，默沙東、羅氏、勃林格殷格翰和艾伯維等企業(yè)也有產(chǎn)品相繼獲批。

 

　　作為后起之秀，吉利德進(jìn)入艾滋病治療市場(chǎng)始于2001年（替諾福韋獲批），然后它收購(gòu)Triangle制藥獲得恩曲他濱（2003年獲批），2004年以替諾福韋和恩曲他濱為基礎(chǔ)，推出首個(gè)半方案雞尾酒療法（固定劑量組合）藥物Truvada，開(kāi)始有能力與GSK競(jìng)爭(zhēng)。由于Truvada需要與依非韋倫聯(lián)合用藥，該公司于是通過(guò)授權(quán)，獲得了依非韋倫的部分商業(yè)化權(quán)利，2006推出首個(gè)每日1片的全方案雞尾酒療法藥物Atripla。因?yàn)?ldquo;Truvada+依非韋倫”的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)非常充分，所以Atripla利用前者的臨床數(shù)據(jù)就直接獲批上市了。

 

　　Atripla雖是低成本上市，卻帶來(lái)了市場(chǎng)的轟動(dòng)，短短3年時(shí)間就把GSK打得節(jié)節(jié)敗退，從此，吉利德漸漸成為美國(guó)艾滋病治療市場(chǎng)的引領(lǐng)者。2006年之后，整合酶抑制劑開(kāi)始漸漸進(jìn)入人們的視野，吉利德從日本煙草（Japan Tobacco）得到了艾維雷韋的開(kāi)發(fā)權(quán)，而GSK則從鹽野義獲得了多替拉韋的開(kāi)發(fā)權(quán)。除此之外，吉利德還通過(guò)利匹韋林的商業(yè)授權(quán)，開(kāi)發(fā)了Complera和Odefsey兩大雞尾酒療法藥物，逐漸稱霸艾滋病治療市場(chǎng)。

 

　　雖然從2004年～2013年的10年間，GSK表面上保持沉默，但基于從鹽野義獲得的多替拉韋的開(kāi)發(fā)權(quán)，推出了Triumeq，該產(chǎn)品上市后迅速發(fā)展成為重磅炸彈藥物。作為回應(yīng)，吉利德將替諾福韋酯改良為丙酚替諾福韋（療效提高的同時(shí)用藥劑量降低，不良反應(yīng)大幅下降），推出了第二代整合酶抑制劑Bictegravir，相比吉利德前幾代雞尾酒制劑，該藥每片體積大幅縮小。

 

　　除了吉利德和GSK，參與艾滋病治療市場(chǎng)爭(zhēng)奪的主要還有默沙東、強(qiáng)生、艾伯維和BMS。2015年，GSK宣布收購(gòu)BMS的艾滋病治療管線，剩下的公司中只有默沙東和強(qiáng)生在過(guò)去的5年間推出過(guò)雞尾酒療法產(chǎn)品。

 

　　在過(guò)去的30年里，艾滋病治療市場(chǎng)從1990年的3億美元增長(zhǎng)到2019年的328億美元（IQVIA數(shù)據(jù)），其中品牌藥市場(chǎng)從1990年的3億美元增長(zhǎng)到275億美元。但是，近年來(lái)全球艾滋病治療市場(chǎng)增速已經(jīng)出現(xiàn)了明顯下滑，IQVIA數(shù)據(jù)顯示，2019年僅同比增長(zhǎng)3.80%。相比IQVIA數(shù)據(jù)，各大制藥公司報(bào)告的年報(bào)數(shù)據(jù)更是不盡如人意。市場(chǎng)增長(zhǎng)減速的原因主要是替諾福韋、阿巴卡韋等多個(gè)重量級(jí)抗HIV藥物專利到期，陸續(xù)有仿制藥上市。

 

　　在2010年之后，上世紀(jì)90年代上市的新分子實(shí)體專利陸續(xù)到期，于是仿制藥開(kāi)始嶄露頭角。除了傳統(tǒng)的仿制，仿制藥巨頭們還利用專利到期的分子實(shí)體根據(jù)治療方案自主開(kāi)發(fā)固定劑量組合藥物。截至2019年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的這種固定劑量組合藥物已經(jīng)超過(guò)10種。IQVIA數(shù)據(jù)顯示，仿制藥企業(yè)的市場(chǎng)份額也達(dá)到了5.5%，總銷售額達(dá)18億美元，其中Mylan達(dá)到了3.1億美元，而Teva達(dá)到了1.3億美元，Mylan的市場(chǎng)份額甚至超過(guò)了BMS和艾伯維。

 

 

　　根據(jù)我國(guó)的《艾滋病防治條例》，縣級(jí)以上人民政府應(yīng)當(dāng)向農(nóng)村艾滋病病人和城鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)困難的艾滋病病人免費(fèi)提供抗HIV藥品。根據(jù)《國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)》第四版，國(guó)家免費(fèi)提供的藥物包括齊多夫定、拉米夫定、替諾福韋、阿巴卡韋、依非韋倫、奈韋拉平、洛匹那韋/利托那韋、齊多夫定/拉米夫定。通過(guò)這些藥物，醫(yī)生可以調(diào)配出多種雞尾酒治療方案，保障了大部分感染者的用藥問(wèn)題。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心最新的數(shù)據(jù)顯示，2018年我國(guó)政府采購(gòu)的艾滋病治療藥物總價(jià)值達(dá)14.93億元。

 

　　我國(guó)目前的抗HIV藥物市場(chǎng)規(guī)模較小，約20億元，即便加上各地掛網(wǎng)采購(gòu)，總市場(chǎng)規(guī)模也很難超過(guò)25億元。盡管如此，我國(guó)的抗HIV藥物市場(chǎng)仍值得關(guān)注。第一，我國(guó)醫(yī)療消費(fèi)正在升級(jí)，隨著經(jīng)濟(jì)水平不斷提高，國(guó)家在艾滋病防治方面的投入日趨增加，用藥保障水平也日趨完善；第二，體內(nèi)病毒被成功壓制的患者，有望恢復(fù)一定的勞動(dòng)力，這使得他們擁有一定的使用非保障性藥物的消費(fèi)能力；第三，藥品審評(píng)審批制度改革以來(lái)，新的艾滋病雞尾酒療法藥物快速進(jìn)入我國(guó)，為那些有更高治療需求的患者提供了新選擇；第四，醫(yī)保制度逐漸完善，恩夫韋肽、恩曲他濱、恩曲他濱/替諾福韋、沙奎那韋、利匹韋林、丙酚替諾福韋、艾考恩丙替（Genvoya）等抗HIV藥物被納入了2019版國(guó)家醫(yī)保目錄，患者治療負(fù)擔(dān)大幅降低；第五，患者在使用了療效好、不良反應(yīng)低的新型雞尾酒療法之后，生存質(zhì)量將有望大幅改善，勞動(dòng)力進(jìn)一步釋放，進(jìn)而進(jìn)入良性循環(huán)；第六，2018年發(fā)布的新版艾滋病診療指南，提出了艾滋病的全程管理理念，把艾滋病視為一種慢性病對(duì)待。

 

 

　　雖然我國(guó)抗HIV藥物市場(chǎng)存在巨大的發(fā)展機(jī)遇，但對(duì)于仿制藥企業(yè)而言，依然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。第一，雞尾酒療法是艾滋病治療的主要趨勢(shì)，單純地仿制一種分子實(shí)體難以成為治療市場(chǎng)的主流，而雞尾酒療法藥物有聯(lián)合用藥專利保護(hù)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)周期遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他藥物；第二，艾滋病治療藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)十分激烈，產(chǎn)品日新月異，專利到期的藥物已經(jīng)跟不上時(shí)代發(fā)展和治療趨勢(shì)變化；第三，品牌藥通過(guò)醫(yī)保談判大幅降價(jià)，仿制藥治療成本優(yōu)勢(shì)有限；第四，艾滋病用藥需求有限，集采降價(jià)之后可能無(wú)利可圖；第五，保障性艾滋病治療藥物是政府采購(gòu)項(xiàng)目，利潤(rùn)有限。

 

　　面對(duì)這種形勢(shì)，最有效的措施就是仿創(chuàng)結(jié)合，基于常用的臨床方案，自主開(kāi)發(fā)雞尾酒療法藥物。實(shí)際上，因受專利和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)行為的限制，制藥巨頭的雞尾酒療法藥物并不一定是最佳的搭配。自行開(kāi)發(fā)雞尾酒療法藥物，也成為美國(guó)仿制藥企業(yè)布局艾滋病治療市場(chǎng)的主要方式。

 

　　對(duì)于我國(guó)企業(yè)而言，最大的優(yōu)勢(shì)在于擁有原料藥，我國(guó)是全球第一大原料藥出口國(guó)，而艾滋病治療藥物合成難度較大、需求小、價(jià)格高，可以通過(guò)原料藥優(yōu)勢(shì)來(lái)抵御其他仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)。因此，對(duì)于我國(guó)仿制藥企業(yè)而言，實(shí)現(xiàn)艾滋病治療藥物出海可能性比較大。

 

　　在過(guò)去的幾年里，已經(jīng)有大量的艾滋病治療藥物專利到期，在未來(lái)的幾年里，部分雞尾酒療法產(chǎn)品專利也將到期，這為仿制藥創(chuàng)造了巨大的機(jī)遇。我國(guó)企業(yè)布局艾滋病治療藥物市場(chǎng)應(yīng)抓住原料藥優(yōu)勢(shì)，中美同時(shí)布局，仿創(chuàng)結(jié)合，積極主動(dòng)地開(kāi)發(fā)新型固定劑量組合物。
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