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李毓龍研究員開發(fā)新型探針精準(zhǔn)追蹤“看不見摸不著”的神經(jīng)遞質(zhì)

發(fā)布日期:2020-07-09   來源:生物探索   瀏覽次數(shù):0
核心提示:導(dǎo)讀:如何在擁有數(shù)十億個神經(jīng)細胞、數(shù)萬億個突觸連接的大腦中精確檢測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,是長久以來困擾科學(xué)家的一個難題。人的
        導(dǎo)讀:如何在擁有數(shù)十億個神經(jīng)細胞、數(shù)萬億個突觸連接的大腦中精確檢測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,是長久以來困擾科學(xué)家的一個難題。

人的大腦由數(shù)十億的神經(jīng)元組成,后者又通過數(shù)萬億的突觸組成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。不同種類的神經(jīng)元經(jīng)過或遠或近的投射,通過突觸與其他神經(jīng)元進行信息交流,實現(xiàn)感知覺、決策和運動等高級神經(jīng)功能。

 

如何在擁有數(shù)十億個神經(jīng)細胞、數(shù)萬億個突觸連接的大腦中精確檢測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,是長久以來困擾科學(xué)家的一個難題。

 

在幾年的艱難攻關(guān)下,北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、麥戈文腦科學(xué)研究所研究員李毓龍團隊取得了重大突破,成功開發(fā)出新型可遺傳編碼的乙酰膽堿和多巴胺熒光探針,精確檢測神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和多巴胺的“一舉一動”。近日,筆者有幸采訪到了李毓龍研究員。

 

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李毓龍研究員

 

由于神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性及其功能的重要性,讀書時期的李毓龍就對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生了濃厚的興趣,并且喜歡通過定量的方式來研究這種復(fù)雜體系的動態(tài)變化。大腦功能的重要性讓李毓龍為之癡迷,所以他毅然選擇了神經(jīng)科學(xué)這一領(lǐng)域。

 

相比于“愉悅分子”多巴胺,大家可能對乙酰膽堿比較陌生,但事實上它是最早被發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)遞質(zhì)。李毓龍向生物探索詳細介紹說,肌肉收縮就是通過神經(jīng)肌肉接口處的乙酰膽堿調(diào)控的,它的功能非常重要,除此之外,它在大腦中還有一些別的功能。神經(jīng)生物學(xué)家將乙酰膽堿、多巴胺、谷氨酸、腎上腺素、五羥色胺等化學(xué)分子稱為化學(xué)遞質(zhì)。在神經(jīng)系統(tǒng)中,上級的神經(jīng)細胞和它下游的神經(jīng)細胞或者別的靶點要互相通訊連接的時候,上游的細胞就會釋放這些化學(xué)物質(zhì),然后表達相應(yīng)受體的下游細胞通過感受這些物質(zhì),就可以判斷這個信號到底是興奮性的還是抑制性的。因此,乙酰膽堿在神經(jīng)細胞的通訊中扮演信使的重要角色。

 

打破現(xiàn)有局限

 

正如前文所說,在擁有數(shù)十億個神經(jīng)細胞、數(shù)萬億個突觸連接的大腦中精確檢測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放極其困難。傳統(tǒng)的檢測方法,主要是通過微透析對腦脊液進行采樣并結(jié)合生化檢測、或者通過碳纖電極進行記錄等。“因為這些通訊連接間的信號傳遞很快,且不同的細胞釋放的通訊分子也不一樣。” 李毓龍形象地打比喻道,“我們不知道是什么時候給的命令,命令說的是什么,花了多長時間,這大大限制了我們對大腦功能的研究。”

 

善于思考、喜歡探索新技術(shù)的李毓龍看到這一現(xiàn)狀后,萌發(fā)了開發(fā)新型神經(jīng)遞質(zhì)檢測工具的念頭。他反復(fù)思考,是否可以有新的手段能夠更加非損傷性地、更快地、更特異性地去檢測這些重要的神經(jīng)遞質(zhì)通訊分子。

 

然而,這一嘗試猶如摸著石頭過河,充滿不確定性。從理論上說,開發(fā)新型探針是可行的,但是生物體系極其復(fù)雜,不到最后一刻,李毓龍自己也不確定能否成功。好在他的團隊成員勤奮努力,最終功夫不負有心人,成功做出新型探針。相關(guān)論文分別發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《Nature Biotechnology》和《Cell》等雜志上。這也讓李毓龍倍感自豪和驕傲。

 

具體來說,他們將熒光蛋白與特異性的人源神經(jīng)遞質(zhì)受體巧妙地進行分子水平的融合和改造,開發(fā)出新型可遺傳編碼的乙酰膽堿和多巴胺熒光探針,具有高靈敏度、分子特異性、精確的空間分辨率和亞秒級響應(yīng)速度,可在活體果蠅、斑馬魚、小鼠的大腦中實時檢測多種行為模式中相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的變化。在李毓龍看來,這種新型探針的應(yīng)用極其廣泛。

 

未來研究聚焦

 

當(dāng)然,開發(fā)出這樣的新型探針只是完成冰山一角,事實上還有很多其他重要的神經(jīng)化學(xué)分子,比如說小肽類、脂類等等,關(guān)于它們的動態(tài)變化情況我們?nèi)匀灰粺o所知。所以,李毓龍團隊正在積極開發(fā)更多新的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)的熒光探針,目前已在去甲腎上腺素、五羥色胺、腺苷、三磷酸腺苷和神經(jīng)肽的探針開發(fā)工作中取得了重要進展,這將為研究大腦的功能提供重要的工具。

 

李毓龍希望用新型探針去研究新的神經(jīng)生物學(xué)的問題。他說道,“比如說疾病的情況下,一些特殊的突觸神經(jīng)元的調(diào)控是發(fā)生了什么樣的紊亂等問題。因為目前大多數(shù)精神類的疾病,細究起來,我們其實不知道具體是在細胞還是環(huán)路,亦或是分子層面上出現(xiàn)了問題。包括一些治療疾病的方法,如一些藥物可以使病情緩解的作用機制等我們也都不清楚。我覺得,通過這些新型的研究方法,我們能夠了解神經(jīng)系統(tǒng)是如何參與這種具體行為學(xué)的調(diào)節(jié),這樣才能更好的對癥下藥。”

 

隨后,他進一步舉例說明。近日,美國FDA發(fā)布公告,批準(zhǔn)一款治療抑郁癥的新型鼻腔噴霧藥物——Spravato(Esketamine)上市。這是數(shù)十年來首個進入美國市場的重度抑郁癥治療藥物。相比于目前可能需要數(shù)周或者數(shù)月才能發(fā)揮效果的抗抑郁藥,它可在數(shù)小時內(nèi)發(fā)揮作用。李毓龍指出,“盡管藥物在體外的實驗上可以作用一堆不同的受體和細胞,但大腦的神經(jīng)系統(tǒng)很復(fù)雜,有上億個神經(jīng)細胞,它的突觸還有調(diào)控這些突觸連接的分子也有很多。事實上我們不知道它怎么樣起作用的,這對于我們是一個挑戰(zhàn)。如果能搞清楚藥物作用的分子機制以及真正起藥效的靶點,從基礎(chǔ)研究上我們就可以知道比如說控制人的情緒的環(huán)路是什么? 另外在這個基礎(chǔ)上延伸到別的疾病,這樣可以為我們提供更多的線索。”

 

對腦計劃的期許

 

對于近年來興起的腦科學(xué)熱潮,李毓龍也有所關(guān)注,尤其是中國腦科學(xué)計劃的動向。他表示,自己就是做神經(jīng)科學(xué)研究,所以能有這樣一個腦計劃是好事。大腦是最復(fù)雜的器官,特別需要不同學(xué)科的交叉去研究大腦工作的機制,這樣可以從長遠上幫助我們提高解決疾病問題的能力。

 

然而事實上,我國在神經(jīng)科學(xué)上總的研究的體量,相比歐美來說還是相對較小。隨著中國腦計劃的進一步發(fā)展,李毓龍認為這是一個很好的機會,能夠推動我國神經(jīng)科學(xué)研究隊伍的建設(shè),更好的吸引科學(xué)家特別是青年人去研究這個世界上最復(fù)雜的一個器官。

 
 
 
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