針對(duì)腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性問(wèn)題，近年來(lái)，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)逐漸被廣泛應(yīng)用于腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的研究中。
企業(yè)界到學(xué)術(shù)界的轉(zhuǎn)變
在加入北大以前，張澤民教授曾長(zhǎng)期就任基因泰克/羅氏公司(Genentech/Roche)，擔(dān)任癌癥基因組學(xué)和生物信息學(xué)的首席，致力于應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)和高通量測(cè)序等高新技術(shù)進(jìn)行抗癌藥靶和生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)。他在癌癥計(jì)算生物學(xué)和癌癥基因組學(xué)的多個(gè)方向上都是開拓者、引領(lǐng)者。
一次機(jī)緣巧合之下，現(xiàn)任北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心謝曉亮教授訪問(wèn)基因泰克，在他的介紹和盛情邀請(qǐng)下，張教授對(duì)北京大學(xué)有了更全面的了解。“在一個(gè)地方待久了，覺(jué)得換一個(gè)工作方式和環(huán)境也很好，而且北京大學(xué)是一個(gè)科學(xué)非常前沿的地方。當(dāng)時(shí)抱著嘗試一下的想法加入北大，結(jié)果發(fā)現(xiàn)選擇并沒(méi)有錯(cuò)。”張澤民回想2014年加入北大時(shí)說(shuō)道。
張教授表示，在加入北大后，寬松的學(xué)術(shù)環(huán)境為他的研究帶來(lái)了更廣闊自由度，也讓他能更專注于自己的研究目標(biāo)。他說(shuō)：“這里不同于公司，這里能夠很好地把各種資源整合在一起，科研上可以探索的空間也更大。”
單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用
單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)自2009年問(wèn)世，2013年被Nature Methods評(píng)為年度技術(shù)以來(lái)，越來(lái)越多地被應(yīng)用在科研領(lǐng)域。2015年以來(lái)，10X Genomics、dro-seq、Micro-well、Split-seq等技術(shù)的出現(xiàn)，徹底降低了單細(xì)胞測(cè)序的成本門檻。自此，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)被廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)科研和臨床研究。
據(jù)了解，張澤民實(shí)驗(yàn)室主要致力于結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)，將最前沿的基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)果應(yīng)用于解決腫瘤免疫中的重要問(wèn)題，如揭示腫瘤發(fā)生過(guò)程、腫瘤微環(huán)境和腫瘤對(duì)藥物的應(yīng)答等生物學(xué)現(xiàn)象中的系統(tǒng)趨勢(shì)和功能因子等。近年來(lái)，他們也更多地利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)來(lái)研究腫瘤內(nèi)部微環(huán)境的異質(zhì)性，以及從更細(xì)微的層面進(jìn)行探索，包括細(xì)胞之間的成分、來(lái)源、相互作用機(jī)制。
2018年6月、10月，張澤民教授課題組分別在《Nature Medicine》和《Nature》發(fā)布重大研究成果。他們?cè)趩渭?xì)胞水平繪制肺癌和結(jié)直腸癌T細(xì)胞免疫圖譜，揭示了肺癌和結(jié)直腸癌T細(xì)胞的亞群分類、組織分布特征、腫瘤內(nèi)群體異質(zhì)性及藥物靶基因表達(dá)情況，鑒定了跨組織分布的T細(xì)胞類群及亞群間潛在的狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系，這對(duì)于肺癌和結(jié)直腸癌的診斷和治療具有重大意義。
張澤民教授進(jìn)一步向我們介紹他們實(shí)驗(yàn)室的工作，“實(shí)際上我們有一部分工作是延續(xù)了以前癌癥基因組的方向，通過(guò)對(duì)癌癥基因組的突變和表達(dá)變化，研究一些與癌癥相關(guān)的機(jī)制變化。做科研最重要的就是要前沿有用、且有潛在的轉(zhuǎn)化價(jià)值。”
單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與腫瘤微環(huán)境
目前，腫瘤免疫是非常熱門的研究方向，但是如何利用當(dāng)下的技術(shù)很快地解決一些重要的問(wèn)題有待更多的嘗試。單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)對(duì)于探索腫瘤內(nèi)部復(fù)雜的微環(huán)境非常有用。目前比較成熟的單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)主要還是基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，所帶來(lái)的信息量也是龐大和豐富的。通過(guò)更好的計(jì)算就能進(jìn)行更深入的數(shù)據(jù)挖掘，來(lái)揭示基因組和基因組表達(dá)差異以及基因調(diào)控的信號(hào)通路。
張澤民教授表示，我們應(yīng)用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)和生物信息方法來(lái)闡明腫瘤微環(huán)境特別是腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的精確組成和功能狀態(tài)，探究腫瘤內(nèi)部各類細(xì)胞的特異屬性、相互關(guān)系、及動(dòng)態(tài)變化，從而找到新靶點(diǎn)，開拓克服腫瘤的新穎方法。
未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)將是實(shí)現(xiàn)同一個(gè)細(xì)胞的多組學(xué)觀測(cè)，也就是在基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳組、蛋白質(zhì)和代謝組等多個(gè)層面實(shí)現(xiàn)對(duì)同一個(gè)細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。
當(dāng)下單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)成本仍然有點(diǎn)偏貴，能不能把它變得更便宜、更容易操作、結(jié)果更易獲得，這是值得思考的問(wèn)題。如果能夠解決這些問(wèn)題，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)就能夠更有效地應(yīng)用于臨床。張澤民教授如是說(shuō)道。
數(shù)據(jù)價(jià)值有待進(jìn)一步挖掘
隨著基因測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，生命科學(xué)研究也進(jìn)入了大數(shù)據(jù)、大平臺(tái)、大發(fā)現(xiàn)時(shí)代。一直從事生物信息學(xué)研究的張澤民教授發(fā)現(xiàn)，很多公司在產(chǎn)生數(shù)據(jù)之后，并不能做深度的分析，而這恰恰是臨床研究所需要的。如何讓數(shù)據(jù)分析做的更加有效？目前也有一些新的生物信息服務(wù)公司出現(xiàn)，包括張澤民自己實(shí)驗(yàn)室孵化出的百奧智匯。這些公司集中生物信息人才，結(jié)合領(lǐng)域的新發(fā)展，可以讓大部分的人很快地掌握數(shù)據(jù)分析，更深入、更準(zhǔn)確地挖掘現(xiàn)有的基因組或者單細(xì)胞數(shù)據(jù)。
張澤民教授進(jìn)一步指出，“我們實(shí)驗(yàn)室將生物信息學(xué)方法應(yīng)用到癌癥組學(xué)的大數(shù)據(jù)中，以揭示癌癥的亞型、驅(qū)動(dòng)基因以及其他導(dǎo)致功能事件發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)，如基因融合、等位基因差異表達(dá)、腫瘤特異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體等。同時(shí)，我們也會(huì)開發(fā)原創(chuàng)性的生物信息學(xué)工具來(lái)進(jìn)行單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)和大規(guī)模癌癥組學(xué)數(shù)據(jù)的分析、整合和可視化，從而使得這些數(shù)據(jù)可以更有效地為廣大科研共同體服務(wù)。”
創(chuàng)新性，是張澤民教授在采訪中反復(fù)提到的。他認(rèn)為，做生物信息沒(méi)有模板化的東西，如果經(jīng)常模仿別人，創(chuàng)新性就會(huì)受到影響。
如今PD1/PD-L1等免疫療法多是調(diào)控T細(xì)胞。這個(gè)領(lǐng)域大家蜂擁而上，所以競(jìng)爭(zhēng)性特別強(qiáng)，成千上萬(wàn)個(gè)實(shí)驗(yàn)室都在做類似的東西。在張澤民教授看來(lái)，未來(lái)幾年，T細(xì)胞之外的研究可能會(huì)豐富很多，包括對(duì)腫瘤微環(huán)境更全面的理解等。他透露，“我們實(shí)驗(yàn)室也在朝著這個(gè)方向發(fā)展，希望以腫瘤免疫基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究推動(dòng)癌癥免疫治療和靶向治療的發(fā)展。”
110102000668（1）號(hào)