體內(nèi)外相關(guān)性在仿制藥中應(yīng)用案例

由溶液制劑的藥動(dòng)學(xué)曲線可知，藥物形成溶液后，在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，僅與原料藥自身的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有關(guān)。固體制劑的藥動(dòng)學(xué)曲線，則與藥物在體內(nèi)的溶解過程和藥物的本身屬性相關(guān)。而藥物在體內(nèi)的溶解過程，可以用藥物的溶出曲線來(lái)表示，這也是體內(nèi)外相關(guān)性模型建立的基礎(chǔ)。
 

一般來(lái)說(shuō)，藥品的溶出不會(huì)改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，即藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，不會(huì)由于溶出的變化而變化。但不同的藥品的溶出曲線，能影響藥物在體內(nèi)的溶解釋放速度，從而影響血液濃度—時(shí)間曲線。由此可知，藥代動(dòng)力學(xué)為藥物的基本屬性，溶出則是藥品劑型的屬性。


 

IVIVR模型

portant; letter-spacing: 1px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">體內(nèi)外相關(guān)性模型，用IVIVR（in-vitro and in-vivo relationship）來(lái)表示，即將藥品的體外特性（主要為溶出曲線）和體內(nèi)特性（藥動(dòng)學(xué)）建立相關(guān)性。根據(jù)體外溶出數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)藥物的在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)曲線，該方法為卷積法。相反，利用藥物的吸收曲線，可預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的溶出，該方法為反卷積法，如下圖所示：

portant; letter-spacing: 1px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">

portant; letter-spacing: 1px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">IVIVR模型類型較多，常用體內(nèi)外模型^[2]portant; letter-spacing: 0px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">的公式為： 

 Fa：t時(shí)刻，藥物吸收的總量，

 fa：t 時(shí)刻，藥物吸收的百分比，

 α ：一級(jí)滲透率常數(shù)（kpaap）與一級(jí)溶解率常數(shù)（kd）

 Fd：t 時(shí)刻，藥物溶解的百分?jǐn)?shù)。

IVIVR模型在仿制藥開發(fā)過程中，已有廣泛的應(yīng)用，文獻(xiàn)報(bào)道^[3,4]，美托洛爾、吡羅昔康和雷尼替丁等項(xiàng)目，已成功利用該技術(shù)，進(jìn)行處方工藝的開發(fā)。國(guó)內(nèi)也應(yīng)用IVIVR模型技術(shù)^[5]，建立不同劑型模型，實(shí)現(xiàn)了膠囊劑和分散片的生物等效性。

IVIVR應(yīng)用案例

portant; letter-spacing: 1px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">我司利用IVIVR模型，成功開發(fā)了鹽酸曲美他嗪片。曲美他嗪片臨床適用癥為抗心絞痛藥物，主要抑制游離脂肪酸代謝物，提高氧利用度，已緩解心肌缺血癥狀。體內(nèi)外相關(guān)性模型中，輸入的藥物理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：

藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)

a. 口服后，快速吸收，達(dá)峰時(shí)間少于兩小時(shí)
b. 單次口服20毫克，達(dá)峰濃度約為55ng/ml
c. 連續(xù)給藥在24至36小時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，體內(nèi)穩(wěn)定性好
d. 表觀分布容積為4.8 L/ kg，具有良好的組織分布特性
e. 蛋白結(jié)合率低：其體外測(cè)量值為16%
f. 消除主要在尿液中,主要以原型藥形態(tài)，平均消除半衰期為6小時(shí)

參考文獻(xiàn)^[6]“In vitro dissolution and in vivo bioequivalence evaluation of two brands of trimetazidine tables”，鹽酸曲美他嗪片的藥動(dòng)學(xué)曲線如下：

、

portant; letter-spacing: 0px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">嘗試將曲美他嗪體外溶出行為和體內(nèi)吸收建立相關(guān)性，利用卷積計(jì)算方法，預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)吸收。并將預(yù)測(cè)結(jié)果與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，判斷預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。文獻(xiàn)值與預(yù)測(cè)值對(duì)比：



portant; letter-spacing: 0px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">文獻(xiàn)值和預(yù)測(cè)值的PK曲線：






 

上述數(shù)據(jù)表明，曲美他嗪體內(nèi)外模型相關(guān)性較好，PK參數(shù)預(yù)測(cè)值與文獻(xiàn)報(bào)道值預(yù)測(cè)誤差低于5%。該模型可成功預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收。

我方在完成注冊(cè)三批樣品后，溶出曲線如圖4所示，根據(jù)已建立好模型，對(duì)其體內(nèi)進(jìn)行預(yù)測(cè)，所獲得數(shù)據(jù)較好。因此本品種未進(jìn)行預(yù)BE試驗(yàn)研究，直接進(jìn)行BE試驗(yàn)，空腹條件下，所獲得結(jié)果如下表：

portant; letter-spacing: 0px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">從溶出曲線可知，鹽酸曲美他嗪片自制品和參比制劑的溶出能夠擬合，體內(nèi)外相關(guān)性模型，較容易建立。但在仿制藥開發(fā)過程中，我們通常會(huì)遇到自制品很難與參比制劑在各個(gè)介質(zhì)中擬合；不同批次參比的溶出差異較大；由于原料藥溶解性較好，不能找到具有區(qū)分力介質(zhì)等等問題，后續(xù)也會(huì)針對(duì)上述情況，進(jìn)行系列模型建立的分享。

IVIVR未來(lái)應(yīng)用




 

IVIVR模型是將溶出曲線和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為進(jìn)行結(jié)合，如何確保模型的穩(wěn)健性，則需要對(duì)制劑工藝具有深入的了解及研究，同時(shí)也要考慮藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，如藥物的滲透性、體內(nèi)的降解等。

IVIVR模型應(yīng)用逐漸廣泛，不僅可以指導(dǎo)仿制制劑開發(fā)，對(duì)于新藥開發(fā)也具有指導(dǎo)意義，如新藥研發(fā)過程中，人體初始劑量的選擇、藥物之間的相互作用等。



參考文獻(xiàn)：

1. USP 23-NF 18; United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 1994.

2. J.E. Polli, J.R. Crison, and G.L. Amidon, Novel approach to the analysis of in vitro-in vivo relationships, J. Pharm. Sci. 85, 753-760 (1996).

3. E. Galia, E. Nicolaides, D. Horter, R. Lobenberg, C. Reppas, and Dressman JB, evaluation of various dissolution media for predicting in vivo performance of class I and II drugs. Pharm Res. 15, 698-705 (1998).

4. J.E. Polli, G.S. Rekhi, L.L. Augsburger, and V.P. Shah, Methods to compare dissolution profiles and a rationale for wide dissolution specifications for metoprolol tartrate tablets, J. Pharm. Sci. 86, 690-700 (1997).

5. Candy wang,  IVIVR在劑型設(shè)計(jì)中應(yīng)用,新領(lǐng)先藥訊.

6. Sally A. Helmy and Noha O. Mansour. In vitro dissolution and in vivo bioequivalence evaluation of two brands of trimetazidine tables, Clinical Pharmacology in Drug Development. 3(2)139-143.
   
   

   -END-
   
    

   關(guān)于我們：
   
   
         北京新領(lǐng)先建立有體內(nèi)外橋接平臺(tái)，致力于將體內(nèi)行為與體外行為進(jìn)行橋接，利用軟件建立體內(nèi)外相關(guān)模型，明確藥學(xué)開發(fā)目標(biāo)，預(yù)測(cè)BE成功率，縮短藥物研發(fā)時(shí)間，節(jié)約產(chǎn)品開發(fā)成本，為客戶每個(gè)項(xiàng)目順利申報(bào)提供保障。
   
   
    

   本平臺(tái)也針對(duì)客戶在BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果所遇到的問題，提供技術(shù)支持，并提供合理、科學(xué)的建議。后續(xù)著重模型開發(fā)，擴(kuò)大模型應(yīng)用，為新藥研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。本平臺(tái)擁有或計(jì)劃擁有全球應(yīng)用最廣泛的模型模擬軟件和藥動(dòng)學(xué)分析軟件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多種軟件。 
   
   
    

   已經(jīng)成功對(duì)近200個(gè)口服固體制劑項(xiàng)目開展了包括藥學(xué)目標(biāo)設(shè)定、預(yù)BE及正式BE的預(yù)測(cè)和結(jié)果分析解讀等研究工作，其中進(jìn)入到BE階段的近百個(gè)項(xiàng)目，一次性通過率超過80%。此外，平臺(tái)還對(duì)外承接了幾十個(gè)BE預(yù)測(cè)及結(jié)果分析解讀的項(xiàng)目，均精準(zhǔn)剖析了客戶于BE試驗(yàn)過程中存在的問題，并提供了合理完善的指導(dǎo)方案。 
   
   
    

   體內(nèi)外橋接平臺(tái)負(fù)責(zé)人為hemanth Joshi先生，曾擔(dān)任世界排名前十通用名藥企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高級(jí)科學(xué)家，擁有近20年的藥物制劑研發(fā)及臨床評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)；曾參與幾十個(gè)FDA、EMA注冊(cè)ANDA、505b(2)的研發(fā)工作，其豐富的工作經(jīng)歷和卓越的工作能力，帶領(lǐng)新領(lǐng)先醫(yī)藥研發(fā)水平更上一層樓。
   
   
   
    

   portant; letter-spacing: 1px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">體內(nèi)外橋接平臺(tái)服務(wù)范圍
   
   
   
   
   
   
   

   備注：

   A類項(xiàng)目：普通速釋制劑 

   B類項(xiàng)目：特殊緩控釋制劑 

   時(shí)間計(jì)算為獲得全部數(shù)據(jù)后，報(bào)告提供的時(shí)間