非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），現(xiàn)今已成為嚴(yán)重影響人類健康的疾病之一，全球發(fā)病率高達(dá)20~30%！其重要子集-非酒精性脂肪性肝炎（NSAH），近年來(lái)的藥物開發(fā)極為火熱，但目前尚未有品種獲批上市。在該領(lǐng)域眾多靶向藥物開發(fā)方面，F(xiàn)XR激動(dòng)劑的步伐相對(duì)較為靠前，與上市僅有一步之遙，管線品種眾多，在NASH領(lǐng)域大展拳腳的可能性極高，爆款誕生的概率極大。
FXR代表品種奧貝膽酸
FXR激動(dòng)劑，即法尼醇X受體激動(dòng)劑，代表品種為奧貝膽酸，是近年來(lái)該靶點(diǎn)最為火熱的品種；其最早于2002年首次研制，是在天然配體鵝脫氧膽酸(CDCA)基礎(chǔ)上經(jīng)半合成制得，與FXR的親和力可達(dá)到CDCA的兩個(gè)數(shù)量級(jí)以上；2016年獲FDA批準(zhǔn)上市，臨床用于治療單藥應(yīng)用熊脫氧膽酸(UDCA)效果不佳或單藥應(yīng)用UDCA不耐受的成年原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者；除上述適應(yīng)癥外，其他適應(yīng)癥也在開展臨床試驗(yàn)當(dāng)中，如NASH已向FDA遞交NDA申請(qǐng)。PS：奧貝膽酸是目前唯一1個(gè)被FDA授予治療伴有肝纖維化NASH患者的突破性療法資格的品種。
圖1.1 奧貝膽酸 & 2016-2019全球銷售額（數(shù)據(jù)源：公司年報(bào)）
國(guó)內(nèi)藥企對(duì)于奧貝膽酸的注冊(cè)申報(bào)，主要集中于兩家企業(yè)，分別為正大天晴公司以化藥3類申報(bào)ANDA、以及蘇州澤璟生物制藥以化藥2.1類申報(bào)IND，除此尚未有其他企業(yè)對(duì)該品種進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。
表1.1 國(guó)內(nèi)“奧貝膽酸”注冊(cè)申報(bào)情況
奧貝膽酸NASH適應(yīng)癥遭拒
2020年6月29日，奧貝膽酸的原研公司Intercept官網(wǎng)宣布該品種用于治療NASH的上市申請(qǐng)被FDA拒絕...而FDA給出的拒絕理由是“當(dāng)前終點(diǎn)數(shù)據(jù)尚不能帶來(lái)明確的臨床獲益，建議開發(fā)公司提供當(dāng)前臨床試驗(yàn)后續(xù)的有效性和安全性數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步評(píng)估”...
在此介紹下，上述III期臨床試驗(yàn)的名稱為REGENERATE，啟動(dòng)于2015年9月，全球計(jì)劃招募患者2500名，給藥72周，入組1400名患者后進(jìn)行中期分析；由于終點(diǎn)指標(biāo)檢測(cè)需要對(duì)患者進(jìn)行肝組織活檢，實(shí)施難度大，故公司再次與FDA進(jìn)行溝通并獲得許可，即將滿足中期分析的患者人數(shù)由1400名降至750名，同時(shí)，將標(biāo)準(zhǔn)從達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)更改為僅達(dá)到其中一個(gè)終點(diǎn)。而結(jié)果表明，接受奧貝膽酸治療的患者23%肝纖維化改善超過1級(jí)，對(duì)照組近12%；而13.3%患者的肝纖維化改善超過2級(jí)，約為對(duì)照組3倍。
奧貝膽酸FXR靶點(diǎn)特點(diǎn)及機(jī)制
奧貝膽酸NASH適應(yīng)癥雖然當(dāng)前遭拒，但FXR的靶點(diǎn)成藥性，以及當(dāng)前的產(chǎn)品管線特點(diǎn)，還是未來(lái)可期的。
FXR，為核受體超家族成員之一，最初因可被超生理濃度的法尼醇激活而得名，隨后發(fā)現(xiàn)生理水平的膽汁酸和其代謝產(chǎn)物即可激活該受體，故又名膽汁酸受體。FXR最為重要的生理功能是對(duì)膽汁酸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，膽汁酸現(xiàn)在被認(rèn)為是調(diào)節(jié)復(fù)雜的肝腸和全身代謝功能的相關(guān)信號(hào)分子。當(dāng)配體和受體結(jié)合后，F(xiàn)XR空間結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，招募共激活因子和視黃醛衍生物受體，并以單體或二聚體形式結(jié)合于靶基因啟動(dòng)子區(qū)的FXRE來(lái)調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR可抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、促進(jìn)肝腸循環(huán)及肝細(xì)胞再生、延緩肝纖維化/肝硬化進(jìn)程。
而在適應(yīng)癥NASH方面，當(dāng)膽汁酸與FXR結(jié)合時(shí)，F(xiàn)XR被激活，后通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SREBP1c等表達(dá)，進(jìn)而降低肝臟脂肪生成和增強(qiáng)極低密度脂蛋白在外周組織的清除，以促進(jìn)胰島素敏感性并減少肝臟糖異生和循環(huán)三酰甘油水平?；谏鲜鲆幌盗械拇x效應(yīng)，F(xiàn)XR已被作為治療非酒精性脂肪性肝炎的重要靶標(biāo)。
圖3.1 人類NASH發(fā)病機(jī)制的推斷
（來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.06.029）
FXR藥物管線近20個(gè)品種進(jìn)入臨床開發(fā)
FXR激動(dòng)劑產(chǎn)品管線，全球已上市藥物共2個(gè)，首個(gè)藥物為Cell Therapies開發(fā)的膽酸，最早上市時(shí)間為2013年，臨床用于治療初級(jí)膽汁酸合成缺陷??；2016年，Intercept公司開發(fā)的奧貝膽酸獲FDA批準(zhǔn)上市，在這之后即無(wú)產(chǎn)品上市。
而進(jìn)入到臨床開發(fā)期的品種，處于臨床III期的主要有2個(gè)，分別為Central Drug Research Institute的Centatin（適應(yīng)癥~過氧化物酶體病/原發(fā)性膽汁酸合成的先天缺陷）及Phenex/吉利德聯(lián)合開發(fā)的Cilofexor tromethamine（適應(yīng)癥：高脂血癥）；其他均處于臨床II期、I期。
國(guó)內(nèi)，拓臻生物開發(fā)的TERN-101，是一種高效非膽汁酸類FXR激動(dòng)劑，目前處于臨床II期，用于治療非酒精性脂肪肝炎，而另一適應(yīng)癥原發(fā)性膽汁性膽管炎也已處于臨床I期；上海醫(yī)工院與南京柯菲平醫(yī)藥科技有限公司聯(lián)合開發(fā)的FXR激動(dòng)劑SIPI-7623，適應(yīng)癥擬用于治療高脂血癥，于2018年即獲得臨床批件。除上述2個(gè)品種外，國(guó)內(nèi)當(dāng)前暫無(wú)藥企涉足該靶點(diǎn)藥物開發(fā)。上述信息見下表。
表4.1 FXR激動(dòng)劑全球藥物開發(fā)情況
參考：
1. Pharmacological Research 134 (2018) 257–267. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.06.029
2. http://www.intercept-technology.com/
3. Pharmaproject Date
4. FDA官網(wǎng)信息
5. CDE官網(wǎng)信息
6. CNKI數(shù)據(jù)
110102000668（1）號(hào)