1990年從上海醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系畢業(yè)之后我就在上海市精神衛(wèi)生中心工作。做了二十幾年醫(yī)生，“醫(yī)教研”始終是我工作的主要內(nèi)容。首先，藥物臨床試驗(yàn)是日常事務(wù)，然后，我要結(jié)合當(dāng)下的試驗(yàn)做轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等方面的研究。每周我有三個(gè)門診，有時(shí)候去病房查房，此外，作為老師，我也要參加醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生、研究生、進(jìn)修醫(yī)師的教學(xué)等。
自1997年起，我跟著顧牛范教授從事精神科臨床藥理學(xué)研究和臨床試驗(yàn)的工作，當(dāng)時(shí)主要開展進(jìn)口藥物注冊臨床試驗(yàn)。
1990-2000年期間，全球范圍內(nèi)有較多新型的精神類藥物出現(xiàn)，國外企業(yè)紛紛到中國來做臨床試驗(yàn)，2000年之后，我大量地接觸進(jìn)口藥的國際多中心臨床試驗(yàn)，也更了解了GCP和ICH-GCP，培養(yǎng)了自己的國際化臨床研究理念，那是我成長最快的階段。
隨后，國內(nèi)大量仿制藥涌現(xiàn)，國外有什么，國內(nèi)就仿什么，而且是蜂擁而上。藥廠為了注冊的目的來做臨床試驗(yàn)，同一種藥甚至有五六家藥企同時(shí)來找我們牽頭做試驗(yàn)。有的廠家對(duì)這個(gè)領(lǐng)域根本不熟悉，甚至一點(diǎn)專業(yè)知識(shí)都沒有，一心只想拿到生產(chǎn)批件。那個(gè)時(shí)候，國內(nèi)企業(yè)很少能夠承擔(dān)從方案設(shè)計(jì)至臨床總結(jié)報(bào)告的整個(gè)過程的任務(wù)，而臨床試驗(yàn)非常復(fù)雜的系統(tǒng)工程，從開始實(shí)施到結(jié)束，一般來說沒有兩三年是完不成的。而有些企業(yè)要求在3~4個(gè)月完成一項(xiàng)抗抑郁藥或抗精神病藥的注冊臨床試驗(yàn)，我認(rèn)為這違背規(guī)律，幾乎是不可能的。我們機(jī)構(gòu)的理念是一定要保證試驗(yàn)質(zhì)量，所以我們機(jī)構(gòu)不會(huì)承接這種項(xiàng)目。我經(jīng)常和我的同事說，“只有受試者安全了，我們才是安全的，受試者不安全，我們包括申辦方都是不安全的”。我們堅(jiān)持在我們能力范圍之內(nèi)做最高的質(zhì)量，這樣才能確保受試者安全，確保試驗(yàn)安全，并希望與申辦方達(dá)成共識(shí)。
CFDA的臨床試驗(yàn)核查我認(rèn)為總體來說是件利國利民的好事?，F(xiàn)在同一通用名的藥物，效果卻大相徑庭已經(jīng)不是偶然事件了。我個(gè)人在臨床工作過程中，如果患者經(jīng)濟(jì)條件允許，建議選擇原研藥。關(guān)于仿制藥的歷史遺留問題應(yīng)該解決，但最好不要一刀切，畢竟也有不少曾認(rèn)認(rèn)真真做了臨床試驗(yàn)的好藥，只是數(shù)據(jù)不完整或者不規(guī)范。如能遴選一些臨床需求較大的藥物，根據(jù)已有的臨床試驗(yàn)實(shí)際情況，判斷是否能驗(yàn)證其有效性和安全性，并提出進(jìn)一步研究或補(bǔ)充證據(jù)的要求，再由申辦方根據(jù)其自身?xiàng)l件做最終決定，我認(rèn)為這樣較為妥當(dāng)。
——上海市精神衛(wèi)生中心主任李華芳醫(yī)生談臨床試驗(yàn)
記者：醫(yī)院臨床試驗(yàn)面臨的最大挑戰(zhàn)是什么？
李：自“7.22”后，醫(yī)院管理者怕醫(yī)院名譽(yù)受損，對(duì)是否接受臨床試驗(yàn)更為謹(jǐn)慎，提出更高的要求。PI和醫(yī)師的積極性有限，其一，醫(yī)師日常醫(yī)教研工作壓力大，無暇顧及臨床試驗(yàn)；其二，監(jiān)管力度更強(qiáng)，擔(dān)心試驗(yàn)質(zhì)量；其三，有些申辦方和CRO的水準(zhǔn)與現(xiàn)在CFDA審批臨床試驗(yàn)的要求有距離。
此外，現(xiàn)在國內(nèi)越來越重視創(chuàng)新藥的研發(fā)，但對(duì)于大多數(shù)企業(yè)或者研發(fā)機(jī)構(gòu)來說，都是“大姑娘上轎——頭一回”對(duì)于機(jī)構(gòu)來說也是缺乏經(jīng)驗(yàn)的，盡管我們曾經(jīng)接觸過很多跨國企業(yè)，但所做的臨床試驗(yàn)，相對(duì)來說偏后期研究，主要是為FDA、EMA或CFDA的注冊提供Ⅲ期試驗(yàn)或驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此，確實(shí)從近幾年才開始做早期臨床試驗(yàn)，如POC或者Ⅰ、Ⅱ期的試驗(yàn)。
記者：為什么說臨床試驗(yàn)成了驗(yàn)證性試驗(yàn)？
李：目前申辦方在向CDE申報(bào)時(shí)，大多明確了適應(yīng)證，然后進(jìn)行針對(duì)該適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)。然而，針對(duì)創(chuàng)新藥來說，臨床試驗(yàn)是一個(gè)不斷探索的過程，需要配合多個(gè)POC試驗(yàn)，Ⅰ期可以有N個(gè)，Ⅱ期也可能有N個(gè)。臨床試驗(yàn)的目的是通過試驗(yàn)回答關(guān)于有效性和安全性問題，一個(gè)試驗(yàn)不能回答所有問題，必然會(huì)涉及到更多的試驗(yàn)。如果先限定適應(yīng)證，然后按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床按流程做，就可能在早期對(duì)新藥的探索，尤其是其他適應(yīng)證方面不夠透徹，也無法比較新藥對(duì)不同適應(yīng)證的優(yōu)劣。
從企業(yè)的角度，為了節(jié)省臨床試驗(yàn)的時(shí)間，國外藥企通常會(huì)制定一個(gè)詳細(xì)的研發(fā)計(jì)劃，同步做不同的試驗(yàn)或在不同地區(qū)做相似的試驗(yàn)，當(dāng)然這樣費(fèi)用很高。國內(nèi)企業(yè)經(jīng)費(fèi)有限，往往是做完一個(gè)試驗(yàn)，再做另外一個(gè)試驗(yàn)，這樣就會(huì)延長研發(fā)時(shí)間，大家都知道，時(shí)間就是金錢。
記者：這種臨床試驗(yàn)有什么不利之處呢？
李：國內(nèi)和國外在早期臨床試驗(yàn)階段最大的差別之一就在于對(duì)適應(yīng)證的探索。比如，同一個(gè)化合物，國內(nèi)直接申報(bào)抗抑郁藥，并只做這一個(gè)適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)。而國外會(huì)對(duì)該化合物做很多前期研究，因?yàn)檫m應(yīng)證是未知的，所以探索的過程多樣化，可同時(shí)開發(fā)多個(gè)相關(guān)的適應(yīng)證，也會(huì)設(shè)計(jì)一些很小規(guī)模的試驗(yàn)，探索初步效果。最后集中于某個(gè)成功可能性最大的適應(yīng)證。
不是所有的藥都會(huì)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，也不是所有的化合物都會(huì)成為藥物。目前國內(nèi)的藥物開發(fā)往往是“獨(dú)生子女”，就一個(gè)化合物，適應(yīng)證也是定好的，寄托了過大的希望，承受風(fēng)險(xiǎn)能力有限，這對(duì)于研發(fā)相關(guān)的人員壓力非常大。
記者：申辦方和CRO的水準(zhǔn)與現(xiàn)在臨床試驗(yàn)的要求差距在哪？
李：理論上，整個(gè)臨床試驗(yàn)由申辦方主導(dǎo)，它負(fù)責(zé)發(fā)起、組織、實(shí)施整個(gè)過程，甚至包括材料的遞交都是申辦方的職責(zé)。機(jī)構(gòu)和研究者只是其中的一個(gè)環(huán)節(jié)，被委托完成臨床實(shí)試驗(yàn)受試者招募、入組、數(shù)據(jù)采集、有效性和安全性評(píng)估，以及專業(yè)方面的咨詢等等。我們在與國外企業(yè)的合作中，往往是由對(duì)方提供試驗(yàn)方案，一般來說是完整的、成熟的。研究者根據(jù)實(shí)際情況可以提出修改意見，但一般無需大的修改和變動(dòng)。此外，他們的團(tuán)隊(duì)組成較為合理，協(xié)同開展工作，一般有醫(yī)學(xué)部、CRA部門、藥物警戒部門、統(tǒng)計(jì)分析部門、甚至市場部等各部門都有工作人員前來支持。反觀國內(nèi)有些企業(yè)，通常是一兩個(gè)人負(fù)責(zé)一個(gè)新產(chǎn)品，他們承擔(dān)了幾個(gè)部門的工作職能，其實(shí)就是聯(lián)絡(luò)人的作用，不具備足夠的專業(yè)性，這就是現(xiàn)狀。
在理念、專業(yè)知識(shí)跟不上的情況下，監(jiān)管部門對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量要求越來越高，這樣的反差自然會(huì)出現(xiàn)不匹配的現(xiàn)象。其實(shí)，有些工作我們可以協(xié)助甚至代替申辦方去做，例如幫助設(shè)計(jì)方案等，但有些是幫不了的，例如CRA的職責(zé)。當(dāng)前國內(nèi)CRA快速發(fā)展，業(yè)務(wù)需求較大，整體水平跟不上臨床試驗(yàn)的要求，很多CRO沒有經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)，不具備醫(yī)學(xué)背景，甚至藥學(xué)背景都沒有，并且流動(dòng)性極大，一個(gè)項(xiàng)目更換三四個(gè)CRA也是常態(tài)。另外，在前十年中， CRO公司存在低價(jià)競爭，很多藥企圖省事，全權(quán)委托給CRO，對(duì)其也沒有監(jiān)管，這對(duì)于臨床試驗(yàn)來說風(fēng)險(xiǎn)是很大的。當(dāng)然，我也看到一些大企業(yè)隨著投入的增加，研發(fā)品種的增加，意識(shí)和能力在慢慢增強(qiáng)，研究團(tuán)隊(duì)也逐漸合理。
記者：“722”臨床核查對(duì)臨床機(jī)構(gòu)有何影響？
李：總體影響肯定是好的，也有擔(dān)心的地方?？傮w來說，是件早該做的好事，絕對(duì)給行業(yè)帶來正能量的！這樣的要求和監(jiān)管，對(duì)于各方來說，更為公平、公正。對(duì)于申辦方來說，更明確了其重要性和責(zé)任。
但不免有些擔(dān)心，首先，不利于提升醫(yī)院參與臨床試驗(yàn)的積極性。整個(gè)臨床試驗(yàn)當(dāng)中，CRO和申辦方是直接的利益相關(guān)方，醫(yī)院是一個(gè)重要的“供應(yīng)商”，按前述的合作協(xié)議完成試驗(yàn)。醫(yī)院多做臨床試驗(yàn)，尤其是針對(duì)創(chuàng)新藥的臨床試驗(yàn)，意味著更大的責(zé)任和風(fēng)險(xiǎn)，盡管我知道我們自己不可能做假，但也不能保證每個(gè)試驗(yàn)是完美的，沒有瑕疵，沒有遺漏。誰都不能保證不會(huì)有差錯(cuò)，這是臨床試驗(yàn)的一般規(guī)律。如果因?yàn)榕R床試驗(yàn)，使得醫(yī)院的名譽(yù)受到損失，對(duì)于醫(yī)院來說，勢必需要更審慎地評(píng)估是否值得冒風(fēng)險(xiǎn)去做臨床試驗(yàn)。對(duì)于機(jī)構(gòu)人員和PI來說，更難承受這種壓力。
從PI的角度，大多是資深的主任醫(yī)師、教授，現(xiàn)在變?yōu)橹苯迂?zé)任人，責(zé)任重大，跟醫(yī)院一樣，承接項(xiàng)目會(huì)更為謹(jǐn)慎的。
我覺得新政策的深入人心和實(shí)施是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程，而且政策也要做到“靶向治療”，除了懲戒數(shù)據(jù)造假者之外，也要鼓勵(lì)哪些認(rèn)真做事，多做事的研究者和機(jī)構(gòu)，例如，在多中心試驗(yàn)的核查中，挑選被核查中心時(shí)，不建議每次挑選例數(shù)做得多的中心。這樣的話，醫(yī)院就不愿意多做，為了避免被核查。如能建立針對(duì)具有良好記錄的機(jī)構(gòu)或PI，設(shè)置免核查等措施更佳。
記者：一些企業(yè)覺得PI都是學(xué)霸，非常強(qiáng)勢，您怎么看？
李：就像每個(gè)人有自己的風(fēng)格，PI也有不同的風(fēng)格吧。PI中可能有些是“學(xué)霸”，我相信有些肯定不是，也不會(huì)非常強(qiáng)勢。我個(gè)人認(rèn)為，在臨床研究中，判斷對(duì)方是否強(qiáng)勢不重要，重要的是在于其是否專業(yè)、科學(xué)、投入、嚴(yán)謹(jǐn)和責(zé)任心。如果申辦方確實(shí)缺乏專業(yè)能力，PI又真的很專業(yè)，那不妨多聽PI的建議，他幫你出主意，也愿意承擔(dān)這個(gè)責(zé)任，這是好事。強(qiáng)勢也好，不強(qiáng)勢也罷，重要的是對(duì)臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)，能溝通。
PI是由申辦方選擇的，申辦方有時(shí)候也需要用PI的強(qiáng)勢和他的學(xué)霸地位做后續(xù)市場。換言之，是申辦方明知而為之。對(duì)于臨床試驗(yàn)本身來說，尤其是投入和時(shí)間跨度很大的研究，選擇合適的PI是重大決策，要權(quán)衡利弊，慎重選擇，尤其是牽頭的PI。
記者：如何選擇一個(gè)合適的PI？
李：有經(jīng)驗(yàn)，有能力，能溝通，善協(xié)調(diào)。進(jìn)行創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)時(shí)，我作為一個(gè)牽頭PI，希望幫申辦方找越多的專業(yè)人員越好。因?yàn)槊總€(gè)人的經(jīng)驗(yàn)和能力都是有限的，整個(gè)臨床試驗(yàn)的過程是復(fù)雜的，一個(gè)好的PI不僅應(yīng)該有自己在專業(yè)上的能力，更應(yīng)該有發(fā)現(xiàn)業(yè)內(nèi)各個(gè)領(lǐng)域的能人，并把這些資源都利用于臨床試驗(yàn)。
另外，有些申辦方喜歡找院長來做PI，申辦者希望利用他們的影響力。理論上說，這是很好的選擇，領(lǐng)導(dǎo)有更多的資源和號(hào)召力，有利于試驗(yàn)進(jìn)行。但其實(shí)臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)很細(xì)致而復(fù)雜的系統(tǒng)研究，需要研究者長時(shí)間持續(xù)關(guān)注的，要求PI認(rèn)真負(fù)責(zé)，有充裕的時(shí)間直接參與其中并管理協(xié)助項(xiàng)目，而不單是掛個(gè)名就可以。“7.22”臨床試驗(yàn)核查之后，明確PI作為直接責(zé)任人，相信申辦方在選擇PI時(shí)考慮會(huì)更周全。
記者：您覺得比較符合臨床試驗(yàn)規(guī)律的仿制藥臨床評(píng)價(jià)的方法是什么？
李：首先符合我國的相關(guān)法規(guī)。我認(rèn)為先確認(rèn)藥學(xué)一致性和生物等效性是必須的，針對(duì)國外已上市，國內(nèi)尚未上市的仿制藥，是否需要進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)，個(gè)人意見需要考慮幾個(gè)因素：
首先，國外的應(yīng)用和整個(gè)申報(bào)資料的支持情況，這需要由CDE審核，判斷是否充分；其次，是看現(xiàn)有資料里有沒有種族方面的差異。我們在做生物等效性試驗(yàn)的時(shí)候，是可以得到藥代數(shù)據(jù)的，對(duì)比國外數(shù)據(jù)，如果PK數(shù)據(jù)差異很大，可能就有種族方面的差異，這會(huì)影響藥的有效性和安全性。這就需要用臨床研究來驗(yàn)證這個(gè)問題。如果食物對(duì)藥物吸收代謝有影響，也是需要重視的因素。P450酶的情況更不能忽略，有些酶是有種族差異的。再者，根據(jù)安全性資料，如有與劑量相關(guān)的較為嚴(yán)重的AE，需要考慮劑量調(diào)整的問題。
如果這些問題都沒有，根據(jù)國外現(xiàn)有資料，以及生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)沒有提示可能有風(fēng)險(xiǎn)，我覺得沒必要做多中心臨床試驗(yàn)。
記者：您對(duì)未來的期望是什么？
李：現(xiàn)在我們醫(yī)院牽頭數(shù)個(gè)被業(yè)內(nèi)高度關(guān)注的一類新藥，有的已進(jìn)入III期，有的準(zhǔn)備進(jìn)入III期，有的在II期階段。主要適應(yīng)證是老年癡呆和抑郁癥。盡管新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是很高的，但依然值得期待。期望我們大家的成功，也做好失敗的準(zhǔn)備。對(duì)我自己而言，在我退休之前，如能和申辦方一起把國內(nèi)的創(chuàng)新藥推向市場，造福于患者，會(huì)讓我有很大的成就感。這就是我的期望，我相信這離我越來越近。申明一點(diǎn)，我作為 PI，保證獨(dú)立性和公正性。
110102000668（1）號(hào)