近日，由康寧杰瑞研發(fā)的雙特異性抗體KN046正式進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)，KN046是全球首個PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，目前已開展覆蓋非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌、食管鱗癌、胰腺癌等10多種腫瘤的近20項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示出較好的安全性和有效性。
雙特異性抗體（Bispecific Antibody，雙抗），是指一個抗體分子可以與兩個不同抗原或同一抗原的兩個不同抗原表位相結(jié)合。截止2019年9月，全球共有120種雙抗處于臨床研發(fā)階段，處于臨床前研究階段的雙抗接近200種。
（一）多抗與單抗的區(qū)別
雙抗可謂兩種單抗的混合物，具備典型的多抗特征。從多抗與單抗的區(qū)別分析，制備方法與應(yīng)用路徑是兩者主要存在的差異。
從制備的角度，多抗的制備周期較短，制備價格較低。單抗的制備方法較為繁瑣，首先經(jīng)抗原處理過的B淋巴細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞通過細(xì)胞融合的方法得到雜交瘤細(xì)胞，其次經(jīng)過HAT培養(yǎng)基篩選、ELISA檢測效價后可得到陽性克隆株，最后進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)⒓?xì)胞注入到動物（小鼠）腹腔中用腹水培養(yǎng)，收集上清/腹水純化后方得到單克隆抗體。而制備多克隆抗體較為簡便，只需將抗原直接注入動物體內(nèi)進(jìn)行免疫，經(jīng)過3~4次免疫，ELISA測其效價合格后，收集血液離心得到上清，純化后即能得到多克隆抗體。
從應(yīng)用的角度，多抗可以提高檢測的靈敏度。單克隆抗體的特異性較高，一旦制備成功便可用于生產(chǎn)完全一致的抗體，因此可以對其特異性進(jìn)行全面、系統(tǒng)地驗(yàn)證。但如果單抗所識別的抗原表位被破壞，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果將受到較大的影響。而雙抗特異性較差，即使是使用相同的抗原制備雙抗，不同批次間也會存在差異，因而在特異性、一致性方面存在較大的局限。但由于多抗識別多個抗原表位，即使是少數(shù)幾個抗原表位被破壞或者抗原構(gòu)象改變，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也不會受到影響。
因此，如果對抗體特異性要求較高，用量較大或長期使用一致的抗體，可選擇單抗。若對抗體特異性要求較低，識別表位數(shù)量要求較高，制備周期和成本較短，則建議選擇多克隆抗體?？紤]到目前疾病的發(fā)展傾向于復(fù)雜化，多抗藥物可有效補(bǔ)充單抗藥物單表位治療的不足。
（二）雙抗的作用機(jī)理
目前雙抗的作用機(jī)理主要包括兩種：橋接兩種細(xì)胞類型（in-trans binding）和結(jié)合一個細(xì)胞的兩個分子（in-cis binding）。在《Bispecific antibodies： a mechanistic review of the pipeline 》文中，作者統(tǒng)計了119種處于臨床階段和176種處于臨床前的雙抗項(xiàng)目，并將雙抗目前主流的治療領(lǐng)域分為抗腫瘤、自身免疫病及其他疾病三類，其中以抗腫瘤產(chǎn)品居多。
1.抗腫瘤雙抗
抗腫瘤雙抗是目前最炙手可熱的領(lǐng)域，在119種臨床和176種臨床前的雙抗項(xiàng)目中，99種臨床和153種臨床前項(xiàng)目針對腫瘤領(lǐng)域。其作用方式以橋接細(xì)胞法為主，如一個靶點(diǎn)選擇通過CD3進(jìn)行T細(xì)胞招募活化，另一個靶點(diǎn)選擇腫瘤抗原。針對免疫檢查點(diǎn)（PD-1/PD-L1，CTLA-4等）的雙特異性抗體數(shù)量也在快速增長。按照生理學(xué)機(jī)理可進(jìn)一步細(xì)分為以下五類：
（1）抗血管生成（Anti-angiogenesis）：血管生成促進(jìn)腫瘤的生長，促進(jìn)其惡化、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。雙抗分子能同時阻斷兩個甚至多個血管生成的通路，如VEGF、VEGFR2、DLL4及ANGPT2，增強(qiáng)抗血管生成的效果。
（2）抗腫瘤生成（Anti-tumorigenesis）：靶向致癌受體是被廣泛使用的抗腫瘤手段之一。在這類雙抗項(xiàng)目中，大部分靶點(diǎn)為HER2、HER3、EGFR、cMet以及LRP5/6等。
（3）增強(qiáng)抗腫瘤免疫（Enhancing tumor immunity）：腫瘤免疫治療旨在提高病人自身抗腫瘤免疫反應(yīng)，擁有“踩油門”和“松剎車”兩種機(jī)制。踩油門通過增強(qiáng)T細(xì)胞輔助激活信號提升抗腫瘤免疫力，常見靶點(diǎn)包括4-1BB、OX40；松剎車機(jī)制通過阻斷T細(xì)胞反應(yīng)抑制信號提升抗腫瘤免疫力，常見靶點(diǎn)包括CTLA-4和PD1/PD-L1抗體治療。
（4）調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（Modulating tumor microenviroment）:為了逃逸免疫系統(tǒng)監(jiān)控，腫瘤可以通過表達(dá)免疫抑制分子（如TGFβ、CD73）和招募免疫抑制細(xì)胞，來抑制腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞的功能和增殖。部分雙抗和雙功能蛋白被開發(fā)用于克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用。
（5）靶向腫瘤細(xì)胞的清除（Depletion of target cells）：該類型體現(xiàn)了目前絕大多數(shù)在研雙抗的生物學(xué)機(jī)制，即通過介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞或者通過Fc介導(dǎo)的ADCC、ADCP以及CDC等功能，直接靶向腫瘤細(xì)胞達(dá)到清除的目的。
2.自身免疫疾病雙抗
自身免疫雙抗目前有10個處于臨床的項(xiàng)目及12個處于臨床前的項(xiàng)目，大多數(shù)通過同時中和多個促炎因子實(shí)現(xiàn)較單抗更優(yōu)的抑制炎癥功效。主要的在研雙抗靶點(diǎn)包括：IL-1αxIL-1β、IL-17xIL-13、IL-4xIL-13和BAFFxIL-17等。
（三）全球雙抗市場發(fā)展
雙抗全球銷售額較小，但增長迅速，目前全球獲批的雙抗品種僅三個，分別是卡妥索單抗注射液（Catumaxomab）、倍林妥莫雙抗（blinatumomab）和艾美賽珠單抗（emicizumab）。
1.卡妥索單抗
2009年，卡妥索單抗注射液（Catumaxomab）獲EMA批準(zhǔn)上市，是全球首個抗CD3和上皮細(xì)胞粘附分子（EPCAM）的雙特異性抗體，適應(yīng)癥為惡性腹水。
但該產(chǎn)品于2017年退市，直接退市的原因是藥品慘淡的銷量，該產(chǎn)品2009年至2012年全球銷售額分別為166萬、332萬、443萬和454萬美元，2013年銷售額大幅下滑至270萬美元，2014年停止銷售。究其原因，在于該藥品尷尬的適應(yīng)癥。由于該藥品的適應(yīng)癥為惡性腹水，惡性腹水常見的治療方法為簡單的插管引流，而雙抗藥物昂貴的價格在該癥狀面前并無競爭力，很容易淪為輔助用藥。實(shí)際上，在藥品申報時，Catumaxomab應(yīng)以腹腔轉(zhuǎn)移癌作為適應(yīng)癥申報，但出于預(yù)算、風(fēng)險和時間的考慮，藥品研發(fā)團(tuán)隊(duì)選擇了保守的申報策略，這為后期的推廣不利埋下了伏筆。
圖1 2009-2013年卡妥索單抗銷售額（萬美元）
2019年12月，卡妥索單抗在CDE提交臨床試驗(yàn)申請。同時計劃開展針對非肌層浸潤性膀胱癌、局部復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌的的臨床試驗(yàn)研究，這兩種適應(yīng)癥預(yù)計將分別于2023年、2024年在中國獲批上市。
2.倍林妥莫雙抗
倍林妥莫雙抗（Blinatumomab）是一種CD19/CD3雙特異性抗體，既能選擇性地靶向結(jié)合患者過度增殖的B細(xì)胞淋巴母細(xì)胞表面的CD19蛋白，也可以特異性地結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3蛋白。2014年，倍林妥莫雙抗獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)，是首款通過人體T細(xì)胞毀滅白血病細(xì)胞的藥物。
急性淋巴細(xì)胞白血病是一種快速發(fā)展的血液及骨髓性惡性腫瘤，屬于罕見病?，F(xiàn)階段，除了化療外，還沒有被廣泛認(rèn)可和接受的有效的針對復(fù)發(fā)及難治急性淋巴細(xì)胞白血病的治療手段。被診斷為復(fù)發(fā)及難治性急性淋巴細(xì)胞白血病的成人患者，其預(yù)后很差，中位生存期只有3到5個月左右。
倍林妥莫雙抗上市后，適應(yīng)癥不斷拓寬。2016年9月擴(kuò)展至兒童；2017年2月將適應(yīng)癥擴(kuò)展至費(fèi)城染色體陽性復(fù)發(fā)或難治前體B細(xì)胞急性淋巴瘤白血??；2018年3月通過FDA加速批準(zhǔn)治療首次或再次完全完全緩解后最小殘留疾?。∕RD）≥0.1%的前體B細(xì)胞急性淋巴瘤白血病。
盡管適應(yīng)癥不斷拓寬，但倍林妥莫雙抗銷售額不容樂觀。作為一款孤兒藥，面對患者容量小的問題，高昂定價是制藥企業(yè)通常采用的策略。就倍林妥莫雙抗而言，兩個循環(huán)療程的費(fèi)用為17.8萬美元，是市場上最昂貴的藥品之一。2018年全球銷售額達(dá)2.3億美元，相當(dāng)于全球約1300名患者；2019年全球銷售額達(dá)3.1億美元，用藥人數(shù)提升至1750人。
圖2 2016-2019年倍林妥莫雙抗全球銷售額
2019年10月，倍林妥莫雙抗在中國申報上市并獲得受理，并納入優(yōu)先審批程序。但與國外保險公司買單的模式不同，我國對于孤兒藥尚未存在良好的報銷途徑，天價孤兒藥難以進(jìn)入醫(yī)保目錄，常規(guī)商業(yè)醫(yī)療保險和重疾險的保額亦是杯水車薪。考慮到倍林妥莫雙抗與化療相比，盡管在試驗(yàn)中患者總生存期中位數(shù)翻倍，但僅是由4個月提升至7.7個月。從成本和收益的角度，預(yù)計未來倍林妥莫雙抗在華的銷量不容樂觀。
3.艾美賽珠單抗
艾美賽珠單抗（Emicizumab）是全球第三個獲批上市的雙特異性抗體，2017年11月通過FDA優(yōu)先審評上市，用于治療含VIII因子抑制物的A型血友病的出血預(yù)防治療。A型血友病常見的治療手段為凝血因子VIII替代療法，但是治療一段時間后，患者血液中可能產(chǎn)生凝血因子VIII抑制物，抑制物的存在會導(dǎo)致患者治療有效性降低，提升A型血友病患者的死亡風(fēng)險。艾美賽珠單抗可對產(chǎn)生凝血因子VIII抑制物的血友病患者提供治療保障。但是，由于含凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者數(shù)量較少，僅展總血友病患者的5%，該藥品上市后銷量增長緩慢。
但憑借新適應(yīng)癥的獲批和較長的半衰期，艾美賽珠單抗的銷售額迅速迎來飛躍。一方面，艾美賽珠單抗第二個適應(yīng)癥——不含VIII因子抑制物的A型血友病預(yù)防治療2018年4月獲批上市，極大地擴(kuò)寬了適應(yīng)人群。另一方面，相較于重組凝血因子VIII一周兩次給藥，艾美賽珠單抗實(shí)現(xiàn)了Q2W甚至Q4W的給藥，大幅提升了患者依從性。2019年艾美賽珠單抗全球銷售額達(dá)15.2億美元，同比增長500%。據(jù)科睿唯安的預(yù)測，艾美賽珠單抗2022年銷售額將達(dá)到40億美元。
圖3 艾美賽珠單抗2018和2019年銷售額
2018年4月，艾美賽珠單抗獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者。但是艾美賽珠單抗作為一款雙抗藥物，價格同樣十分高昂，首年費(fèi)用高達(dá)48.4萬美元，后續(xù)費(fèi)用為44.8萬美元/年。從醫(yī)保的角度，興業(yè)證券認(rèn)為，艾美賽珠單抗價格過于昂貴，進(jìn)入目錄的可能不大。
（四）國內(nèi)雙抗研發(fā)
目前，我國本土制藥企業(yè)開發(fā)的多個雙抗在研品種已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，包括恒瑞醫(yī)藥SHR-1701、武漢友芝友的M802、岸邁生物EMB01、信達(dá)生物的IBI-318等。而在雙抗這一賽道的佼佼者，不得不提及康方生物和康寧杰瑞這一對“康”氏兄弟。
1.康方生物
康方生物由國家特聘專家領(lǐng)軍的資深海歸博士團(tuán)隊(duì)于2012年在國家健康基地之一的廣東中山創(chuàng)立，2020年4月24日在香港交易所成功掛牌上市（股票代碼9926.HK）。公司目前擁有20個以上用于治療腫瘤、自身免疫、炎癥、代謝疾病等重大疾病的創(chuàng)新藥物產(chǎn)品管線，其中12個品種進(jìn)入臨床研究。公司目前擁有兩款雙抗，分別是AK104和AK112，前者的靶點(diǎn)為PD-1/CTLA-4，后者的靶點(diǎn)為PD-1/VEGF。
（1）AK104
AK104能同時靶向兩個經(jīng)過炎癥的免疫檢查點(diǎn)分子：程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4），目前已顯示出較PD-1和CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合療法無法提供的良好安全性。該藥物作用機(jī)理為增強(qiáng)抗腫瘤免疫，通過同時阻斷兩個不同的T細(xì)胞反應(yīng)抑制信號，進(jìn)一步提高“松剎車”的效果。公司官網(wǎng)顯示，AK104宮頸癌、胃癌、胃腺癌、非小細(xì)胞肺癌、肝癌等適應(yīng)癥目前處于臨床II期，晚期實(shí)體瘤適應(yīng)癥處于臨床I期。
PD-1與CTLA-4聯(lián)用提高生存期，但副作用明顯增高。既往研究表明，在療效層面上，PD1單抗+CTLA4單抗＞PD1單抗＞CTLA4單抗。在百時美施貴寶一項(xiàng)名為CheckMate067的三期臨床研究中，研究將患者分為三組，分別為納武利尤單抗（PD-1）和伊匹單抗（CTLA-4）聯(lián)用組、納武利尤單抗（PD-1）單藥組和伊匹單抗（CTLA-4）單藥組，結(jié)果顯示，聯(lián)用組的中位PFS達(dá)11.5個月，相比之下，PD-1組為6.9個月，CTLA-4組為2.9個月。但聯(lián)用組的副作用較單藥組明顯偏大，聯(lián)用組59%的病人報道有3-4級不良反應(yīng)，而PD-1組不良反應(yīng)率為22%，CTLA-4組不良反應(yīng)率為28%。
AK104在安全性方面較聯(lián)用方案更具優(yōu)勢。在2019 CSCO會議上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚院長匯報稱，康方生物的AK104通過工程構(gòu)造，弱化了雙抗的毒性。數(shù)據(jù)顯示，3級及以上AE發(fā)生率僅為9.5%，極大解決了雙免疫抗體聯(lián)合帶來的毒副疊加憂患。而在劑量上，試驗(yàn)證明當(dāng)AK104的劑量達(dá)10mg/kg時，依然為安全劑量，該劑量已超過PD-1和CTLA-4聯(lián)用的臨床使用劑量。
值得注意的是，全球目前至少有4個PD-1xCTLA-4雙抗處于臨床研究中。盡管康方生物的AK104是全球首個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PD-1xCTLA-4雙抗藥物，該藥于2017年10在澳大利亞進(jìn)入I期臨床，但后來者亦窮追不舍。2018年4月，阿斯利康的MEDI5752在澳大利亞啟動首次人體臨床試驗(yàn)。2018年6月，康寧杰瑞KN046已于澳大利亞開展I期臨床試驗(yàn)，2020年4月，齊魯制藥QL1706獲批開展臨床試驗(yàn)?？梢灶A(yù)見，未來PD-1xCTLA-4雙抗的競爭將同樣激烈。
（2）AK112
AK112是康方生物自主研發(fā)，全球業(yè)內(nèi)首個進(jìn)入臨床研究的PD-1/VEGF雙特異性抗體。AK112可阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的結(jié)合，同時阻斷VEGF與VEGF受體的結(jié)合，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤活性。AK112于2019年10月在澳洲開展一期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤。
AK112目前仍處于臨床一期，尚無公開數(shù)據(jù)，但在2020年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）中，IMpower150研究揭示，阿替利珠單抗（PD-L1）和貝伐珠單抗（VEGF）的聯(lián)用組在治療未接受過化療的IV期非鱗非小細(xì)胞肺癌的OS顯著提高，與貝伐珠單抗單藥相比，聯(lián)用組OS由14.7個月提升至19.5個月。而在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中，ABCP（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑）的四藥聯(lián)合方案被推薦為非鱗NSCLC的一線治療方案，未來，尚要待雙抗的臨床數(shù)據(jù)出來后，與目前四藥聯(lián)合方案的安全性和有效性對比后確定其未來潛在市場空間。
2.康寧杰瑞
康寧杰瑞生物制藥成立于2015年，是一家專注于研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化創(chuàng)新腫瘤免疫生物大分子靶向藥物的全產(chǎn)業(yè)鏈企業(yè)。2019年12月12日，康寧杰瑞生物制藥在香港聯(lián)交所主板上市，股票代碼：09966。在其研發(fā)管線中，KN046為PDL1/CTLA-4的雙特異性抗體。
KN046是康寧杰瑞自主研發(fā)的全球首創(chuàng)重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體。2018年獲得臨床批件，在澳大利亞、中國同步開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)，2020年在美國直接進(jìn)入臨床試驗(yàn)Ⅱ期。目前已開展覆蓋非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌、食管鱗癌、胰腺癌(研究者發(fā)起)等10多種腫瘤的近20項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示出較好的安全性和有效性。
2020年8月16日，KN046聯(lián)合含鉑化療治療IV期鱗狀非小細(xì)胞肺癌正式進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。
（五）雙抗藥物投資的關(guān)注點(diǎn)
在腫瘤治療愈發(fā)火熱的今天，雙抗藥物的研發(fā)正逐漸從幕后走向臺前。在2019年美國ASCO年會上，與雙抗相關(guān)的文獻(xiàn)和報告數(shù)較2018年增長80%，主要以實(shí)體瘤治療為主。但雙抗藥物的市場化案例較少，給投資帶來了一定難度。
海通證券醫(yī)藥首席分析師余文心認(rèn)為，雙抗是一個很好的發(fā)展方向，能夠彌補(bǔ)單抗的許多缺陷，但現(xiàn)在很多產(chǎn)品還在臨床階段，所以真正反映在二級市場上的股價飆升并不多，但不排除在一級市場存在市值的高估。
1.上市的不確定性
AK104和KN046均處于臨床II期，盡管I期臨床數(shù)據(jù)亮眼，但I(xiàn)期臨床僅為首次人體試驗(yàn)，目的在于摸索健康人群對藥物耐受性、劑量、藥代動力學(xué)的臨床研究。而II期臨床須確定目前患者的最大和最小有效劑量范圍，以驗(yàn)證藥物是否有效，是臨床失敗率最高的階段。
生物醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫Biomedtracker通過匯總2006-2015年藥物臨床成功率，發(fā)現(xiàn)II期臨床試驗(yàn)成功率30.7%，遠(yuǎn)低于I期的63.2%和三期的58.1%，是風(fēng)險最高的臨床階段。一大批新藥在研發(fā)中均倒在II期臨床，最著名的便是重慶啤酒乙肝疫苗事件。
圖5 2006-2015年藥物臨床試驗(yàn)成功率
2.價格的不確定性
從目前已上市的兩款雙抗價格來看，Blincyto價格為17.8萬美元，Hemlibra價格為48.8萬美元，高昂的價格讓許多患者望而卻步。盡管Hemlibra在美國市場的增速喜人，但考慮到美國和中國截然不同的醫(yī)保體制，簡單的復(fù)制或難產(chǎn)生相同的營銷結(jié)果。
在美國，99%的高價藥患者獲得治療所需費(fèi)用的方式包括政府贊助的醫(yī)療保健計劃和商業(yè)保險等，其中以商業(yè)保險為主。美國商業(yè)保險可以覆蓋昂貴藥物的邏輯在于龐大的商業(yè)保險基金池，盡管藥物單價極高，但商業(yè)保險風(fēng)險均攤的模式有效降低了支付壓力。2018年，美國商業(yè)保險將昂貴的CAR-T療法納入醫(yī)保，其中，Yescarta療法價格為37.3萬美元，Kymriah療法標(biāo)價為47.5萬美元。
但中國的商業(yè)保險仍可謂襁褓中的嬰兒，在高價藥方面，保險公司更多處于觀望狀態(tài)。而醫(yī)保和部分城市推行的重疾補(bǔ)充險更是難以將高價藥納入目錄，疊加今年疫情影響，醫(yī)保壓力進(jìn)一步提升。這造成一批高價藥在華銷售額遠(yuǎn)低于歐美市場。以拜耳罕見病藥物倍泰龍為例，該藥品是世界上首個被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥的干擾素，2010年在中國上市。由于該藥品并未納入醫(yī)保，價格高昂，上市后業(yè)績糟糕，2013年在華銷售額未超過1000萬元。
110102000668（1）號