導(dǎo)語(yǔ)
在過(guò)去的十年里,病人對(duì)藥品順應(yīng)性的需求不斷增加,因此對(duì)新技術(shù)的需求也一直在增長(zhǎng)。
為滿足患者需求,可對(duì)固體劑型進(jìn)行調(diào)整(如掩味制劑和分散片);設(shè)計(jì)液體、糖漿、顆粒劑和混懸液用于兒童患者;設(shè)計(jì)顆粒劑和分散片用于吞咽困難的老年患者。
劑型設(shè)計(jì)過(guò)程中如何證明改劑型品種的安全性和有效性,確定體外和體內(nèi)目標(biāo),是我們普遍面臨的問題。
我公司成功將某頭孢品種由膠囊劑改為分散片。下面我們以此為例,詳細(xì)介紹IVIVR在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。
對(duì)改劑型品種評(píng)估過(guò)程為:
①收集不同劑型的處方組成、不同介質(zhì)中溶出曲線、藥代動(dòng)力學(xué);
②建立體內(nèi)外相關(guān)性;
③預(yù)測(cè)不同劑型的體內(nèi)行為,判斷更改劑型風(fēng)險(xiǎn);
④控制具有關(guān)鍵區(qū)分力溶出行為,確定臨床試驗(yàn)的必要性。
案例介紹
某頭孢為第三代頭孢菌素,抗菌譜廣,用于治療多種敏感細(xì)菌導(dǎo)致的感染,特別適用于輕、中度感染。本品在美國(guó)上市,劑型為300mg膠囊和125mg/5ml混懸液。日本上市劑型為片劑、膠囊和細(xì)粒劑,規(guī)格為50mg和100mg。
上述溶出曲線表明,片劑和膠囊劑溶出行為相似。但在pH3.0介質(zhì)中,片劑的溶出行為較膠囊劑偏快,在pH6.8介質(zhì)中,片劑、膠囊劑和細(xì)粒劑均為快速溶出。細(xì)粒劑在各個(gè)pH條件下,均有較快的溶出行為,與其處方組成設(shè)計(jì)有關(guān)。
結(jié)論:通過(guò)對(duì)比不同劑型體外溶出和體內(nèi)行為,發(fā)現(xiàn)該品種盡管劑型、處方組成、體外行為不同,但具有相同的藥代動(dòng)力學(xué),即不同劑型間體外行為差異,未表現(xiàn)出體內(nèi)的行為差異。例如,細(xì)粒劑體外溶出較快,但Cmax和AUC值相對(duì)于片劑和膠囊劑并不高。分析原因:原料藥為BCSIV類,滲透性較低,導(dǎo)致胃腸道吸收受限。
體內(nèi)預(yù)測(cè)
利用Gastroplus建模,將本品的理化性質(zhì)和體內(nèi)行為聯(lián)系起來(lái),對(duì)不同劑型進(jìn)行模擬計(jì)算,保證改劑型的合理性和科學(xué)性,模型的預(yù)測(cè)值如下表。
片劑+膠囊劑
由不同劑型溶出曲線可知,各劑型在pH3.0介質(zhì)中差異較大,具有明顯區(qū)分力,采用該介質(zhì)溶出數(shù)據(jù),預(yù)測(cè)吸收速率和程度。各劑型在pH3.0介質(zhì)中溶出曲線如下表:
將不同劑型溶出曲線輸入軟件中,采用表3中原料藥的生化參數(shù),并結(jié)合Gastroplus中的ACAT模型,預(yù)測(cè)膠囊和片劑體內(nèi)吸收曲線,如下圖:
結(jié)論:由上述吸收曲線可知,采用pH3.0介質(zhì),預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收曲線,片劑和膠囊劑具有相同吸收曲線。
ADMET的預(yù)測(cè)數(shù)值,用于建模??蓽?zhǔn)確模擬肝臟、腎臟等高灌注器官的藥代動(dòng)力學(xué)和酶表達(dá)的影響。
根據(jù)上述各組織酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的預(yù)測(cè)參數(shù),設(shè)定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。將文獻(xiàn)中PK數(shù)據(jù)進(jìn)行提取,基于房室模型預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué),得到以下數(shù)據(jù),如下表:
采用二房室模型進(jìn)行建模,采用體外數(shù)據(jù),利用卷積方法進(jìn)行計(jì)算,預(yù)測(cè)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)。模擬12h的體內(nèi)吸收代謝情況,如下圖:
結(jié)論:以上數(shù)據(jù)表明,模型預(yù)測(cè)該品種片劑Cmax、AUC、Tmax值與IF文獻(xiàn)值基本一致,證明開發(fā)的模型預(yù)測(cè)良好。
膠囊劑+細(xì)粒劑
同理,采用Gastroplus軟件,對(duì)膠囊劑和細(xì)粒劑不同的體外溶出行為,建模進(jìn)行預(yù)測(cè),結(jié)果如下:
結(jié)論:預(yù)測(cè)結(jié)果表明,盡管劑型不同、體外行為不同,但50mg規(guī)格膠囊劑和細(xì)粒劑藥代動(dòng)力學(xué)(如Cmax、AUC)相似。細(xì)粒劑的Tmax值低于膠囊劑型,是由于細(xì)粒劑快速釋放的原因,但細(xì)粒劑的吸收速率和程度與膠囊劑無(wú)顯著性差異。文獻(xiàn)中也報(bào)道了兩劑型的Tmax不同,表明采用Gastroplus計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確。
結(jié)果分析
上述研究提示,該頭孢在不影響安全性和有效性的情況下,可設(shè)計(jì)不同的劑型。片劑和細(xì)粒劑與已獲批的膠囊劑型具有生物等效性。模型結(jié)果表明,原料藥為BCSIV類,其吸收不受處方組成和體外溶出的影響,這也是本品種有多種劑型獲批的原因之一。
研究初期,通過(guò)對(duì)比日本上市的不同劑型,表明片劑、細(xì)粒劑、膠囊劑之間可能是生物等效的。細(xì)粒劑的處方組成設(shè)計(jì)與膠囊劑不同,其釋放速度更快。因此我們可以有把握地推測(cè),分散片(快速體外行為)與膠囊劑具有生物等效性。
分散片系指在水中可迅速崩解均勻分散的片劑,由于劑型特點(diǎn),處方設(shè)計(jì)和溶出曲線與膠囊劑設(shè)計(jì)不同?;谏鲜鲅芯壳闆r,表明較快的溶出曲線(細(xì)粒劑),不影響體內(nèi)吸收,這也為本品種膠囊劑更改為分散片提供科學(xué)依據(jù)。
結(jié)語(yǔ)
評(píng)估改劑型項(xiàng)目的可行性,可利用模型模擬,將不同劑型進(jìn)行橋接,建立體內(nèi)/體外之間(IVIVR)關(guān)系,控制項(xiàng)目初期開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。處方開發(fā)過(guò)程中,確定具有體內(nèi)外相關(guān)性介質(zhì),明確自制品開發(fā)藥學(xué)目標(biāo)。對(duì)擬定用于BE試驗(yàn)的自制品,進(jìn)行體外評(píng)價(jià),基于自制品體外數(shù)據(jù),利用模型進(jìn)行虛擬BE試驗(yàn),確定開展臨床試驗(yàn)的必要性。針對(duì)改劑型品種,采用模型模擬進(jìn)行計(jì)算意義深遠(yuǎn),能夠較早的預(yù)測(cè)改劑型風(fēng)險(xiǎn),指導(dǎo)臨床開展,減小審評(píng)風(fēng)險(xiǎn)。