目前,默沙東正在審查這封CRL,并將與FDA討論下一步行動(dòng)。值得一提的是,今年2月,F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)(ODAC)召開會(huì)議,以10票贊成、0票反對(duì)的表決結(jié)果,認(rèn)為應(yīng)推遲sBLA的審查決定,直至3期KEYNOTE-522研究獲得進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。該研究達(dá)到了病理學(xué)完全緩解率(pCR)的雙重主要終點(diǎn)之一,目前正在繼續(xù)評(píng)估無事件生存期(EFS)。
ODAC針對(duì)用于治療癌癥的已上市藥物和研究藥物為FDA提供獨(dú)立的專家意見和建議。雖然FDA不受咨詢委員會(huì)指導(dǎo)意見的約束,但通常會(huì)考慮其建議。此次發(fā)布CRL,意味著FDA遵從了咨詢委員會(huì)的意見。
2020年7月,F(xiàn)DA受理了Keytruda治療TNBC的2份sBLA。其中一份sBLA獲得優(yōu)先審查,并于2020年11月獲得加速批準(zhǔn):Keytruda聯(lián)合化療治療腫瘤表達(dá)PD-L1(合并陽性評(píng)分[CPS]≥10)的局部復(fù)發(fā)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。值得一提的是,此次批準(zhǔn),標(biāo)志著Keytruda在乳腺癌領(lǐng)域的首次批準(zhǔn)。
另一份sBLA,即上述收到CRL的這份sBLA進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)審查:將Keytruda用于高危早期TNBC患者。該sBLA基于3期KEYNOTE-522研究的數(shù)據(jù),該研究的下一次中期分析是日歷驅(qū)動(dòng)的,數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2021年第三季度公布。
需要指出的是,此次CRL不影響任何目前已批準(zhǔn)的Keytruda適應(yīng)癥,包括上述已批準(zhǔn)的:Keytruda聯(lián)合化療治療腫瘤表達(dá)PD-L1(CPS≥10)的局部復(fù)發(fā)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。
KEYNOTE-522是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn),在高危早期TNBC患者中開展,評(píng)估了將Keytruda聯(lián)合化療、安慰劑聯(lián)合化療用于術(shù)前新輔助治療,隨后將Keytruda、安慰劑用于術(shù)后輔助治療。
數(shù)據(jù)顯示,在新輔助治療期,無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何,與化療(n=201)相比, Keytruda+化療(n=401)在病理學(xué)完全緩解(pCR)方面表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加(pCR:64.8% vs 51.2%,p=0.00055)。在另一個(gè)主要終點(diǎn)無事件生存期(EFS)方面,中位隨訪15.5個(gè)月,與化療-安慰劑方案相比,Keytruda方案在EFS方面表現(xiàn)出有利趨勢(shì)、將新輔助期疾病進(jìn)展和輔助期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低了37%(HR=0.63[95%CI:0.43-0.93])。
2020年4月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)Immunomedics公司抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy),用于先前已接受過至少兩種療法治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(mTNBC)成人患者。值得一提的是,Trodelvy是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)專門治療復(fù)發(fā)或難治性mTNBC的ADC藥物,也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗Trop-2 ADC藥物。來自單臂多中心II期IMMU-132-01研究的數(shù)據(jù)顯示,在先前接受過多種療法(范圍:2-10種)治療轉(zhuǎn)移性疾病的過度預(yù)治療mTNBC成人患者中,Trodelvy治療的客觀緩解率(ORR)為33.3%(95%CI:24.6,43.1)、中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為7.7個(gè)月(95%CI:4.9,10.8)。
2020年11月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)默沙東抗PD-1療法Keytruda,聯(lián)合化療治療腫瘤表達(dá)PD-L1(合并陽性評(píng)分[CPS]≥10)的局部復(fù)發(fā)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。該批準(zhǔn)基于3期KEYNOTE-355研究(NCT02819518)的數(shù)據(jù)。該研究在先前沒有接受過化療治療轉(zhuǎn)移性疾病的局部復(fù)發(fā)、不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者中開展。結(jié)果顯示,在腫瘤表達(dá)PD-L1且合并陽性評(píng)分(CPS)≥10的患者(占研究群體的38%)中,與安慰劑+化療組相比,Keytruda+化療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低35%(HR=0.65;95%CI:0.49-0.86;p=0.0012)、無進(jìn)展生存期(PFS)表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著延長(zhǎng)(中位PFS:9.7個(gè)月 vs 5.6個(gè)月)。此外,Keytruda+化療組客觀緩解率(ORR)為53%(完全緩解率[CR]為17%、部分緩解率[PR]為36%),安慰劑+化療組ORR為40%(CR為13%,PR為27%)。Keytruda+化療組中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為19.3個(gè)月、安慰劑+化療組為7.3個(gè)月。該研究中,Keytruda的中位治療持續(xù)時(shí)間為5.7個(gè)月。根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)(DMC)的建議,該研究將繼續(xù)進(jìn)行,不做任何改變,以評(píng)估另一個(gè)雙重主要終點(diǎn)總生存期(OS)。(生物谷Bioon.com)
原文出處:Merck Receives Complete Response Letter From US FDA for Supplemental Biologics License application (sBLA) for KEYTRUDA® (pembrolizumab) in High-Risk Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer (TNBC)