核心提要
1、巴西試驗方第三次宣布推遲公布北京科興中維生物技術(shù)有限公司的滅活新冠疫苗的保護率，此次推遲與疫苗有效率無關(guān)，而是為了整合全球?qū)嶒灁?shù)據(jù)。
2、雖然巴西未公開關(guān)鍵數(shù)據(jù)，但匿名專家透露科興疫苗作為滅活疫苗的保護率在80%左右，低于mRNA疫苗的保護率，但三期臨床研究表明科興疫苗沒有出現(xiàn)嚴重不良反應。
3、科興疫苗作為一款嚴格參照歐美疫苗試驗流程的“國際疫苗”，其數(shù)據(jù)不但可能在發(fā)展中國家占據(jù)大量份額，還可能將在發(fā)達國家與地區(qū)搶得一定的訂單。目前，科興已經(jīng)收到了近三億劑的訂單。
4、科興疫苗進行的恒河猴動物實驗數(shù)據(jù)表明，沒有發(fā)現(xiàn)因為新冠病毒與SARS病毒同源性高而出現(xiàn)的的“抗體增強效應”。
3期臨床試驗關(guān)鍵數(shù)據(jù)，為何接連三次推遲發(fā)布？
科興疫苗巴西臨床試驗關(guān)鍵數(shù)據(jù)，只聞樓梯響，不見人下來？
12月21日，根據(jù)《華爾街日報》的消息，北京科興中維生物技術(shù)有限公司（以下簡稱科興）的滅活新冠疫苗，在巴西進行的三期臨床試驗達到了有效性門檻。美國、巴西等國家的藥監(jiān)部門認為，新冠疫苗只要保護率達到50%，就可以獲得批準。所以，科興疫苗的保護率應該超過50%，但是超過多少？
巴西試驗方說需要12月23日才能公布。但在當?shù)貢r間12月23日，北京時間12月24日，《華爾街日報》再次報道說有關(guān)數(shù)據(jù)的公布時間要推遲2周，因為科興需要時間對在所有國家開展的3期臨床數(shù)據(jù)進行整體分析。西方媒體立刻將報道的重點放在“中國數(shù)據(jù)不透明”上，進行渲染質(zhì)疑。據(jù)悉，科興生物制品再度要求延期公布精確的疫苗功效數(shù)據(jù)，是為了讓該公司整合全球試驗數(shù)據(jù)。負責巴西臨床研究的布坦坦研究所所長迪馬斯·科瓦斯（DimasCovas）表示，推遲公布數(shù)據(jù)，跟科興疫苗的有效率無關(guān)，科興疫苗仍將是巴西最先批準的疫苗之一。統(tǒng)一保護率數(shù)據(jù)應該是合理的，因為“同一款疫苗，總不能有3個不同的保護率吧。”
但是，這已經(jīng)不是巴西臨床試驗第一次推遲發(fā)布數(shù)據(jù)了。之前在11月24日，已經(jīng)有消息說該研究已經(jīng)收集到足夠多的感染病例數(shù)，將很快公布中期分析結(jié)果。但是，一直等到12月15日，在接受電臺采訪時，巴西圣保羅州州長若昂·多利亞（JoaoDoria）表示，3期臨床數(shù)據(jù)的公布要推遲到12月23日，因為這樣可以獲得充分的數(shù)據(jù)，達到臨床研究的最終點，直接公布正式的結(jié)果。按照試驗設(shè)計，需要在臨床試驗中出現(xiàn)151個感染者，才能對研究數(shù)據(jù)進行最終分析。
外媒對科興疫苗的質(zhì)疑，并不能改變一個事實，那就是巴西是第一個完成了科興疫苗三期臨床試驗的國家，可以確定的是，該疫苗有效率超過了50%，這是國際上確定疫苗有效的普遍標準。二是該疫苗三期臨床試驗期間沒有發(fā)生嚴重事故，巴西曾有一個事故報道，后來該事故被排除與疫苗有關(guān)。三是科興推遲了在巴西的數(shù)據(jù)公布，但這與公布虛假數(shù)據(jù)完全不相干。
巴西媒體“UOL”稱，在有效率等三期試驗數(shù)據(jù)公布后，布坦坦研究所將在當天向巴西國家衛(wèi)生監(jiān)督局（Anvisa）正式申請注冊該疫苗，后者將對此做出評估。如果能獲得Anvisa快速批準，巴西圣保羅州政府將按計劃在明年1月25日開啟疫苗接種。
12月24日，國家藥監(jiān)局公布了已受理國藥疫苗的消息。理論上，科興疫苗也將會于近期提交受理申請。另據(jù)杜克大學疫苗訂單追蹤系統(tǒng)表示，科興疫苗已拿到了至少近10個國家地區(qū)的三億劑左右訂單。
媒體公布有效率在80%左右？低于mRNA疫苗的保護率。保護率未必最優(yōu)，但仍有其獨特優(yōu)勢
雖然巴西方面沒有公開關(guān)鍵數(shù)據(jù)，但媒體上卻出現(xiàn)了知情者透露的關(guān)鍵信息。
據(jù)環(huán)球網(wǎng)12月24日的消息稱，“一位要求匿名的免疫學專家23日對《環(huán)球時報》記者表示，科興疫苗為滅活疫苗，保護率可能在80%左右，這個結(jié)果是比較不錯的。由巴西和國際第三方機構(gòu)參與三期試驗并公布相關(guān)數(shù)據(jù)，也有利于提升外界對中國疫苗安全性和有效性的公眾認可程度，提升海外對中國疫苗的接種意愿。”
環(huán)球時報的記者日前剛?cè)タ婆d疫苗的工廠進行過采訪，相信他們提供的這位免疫學家說的數(shù)據(jù)較為可靠。之前國藥疫苗在阿聯(lián)酋公布的有效數(shù)據(jù)為86%。
目前科興滅活疫苗沒有正式的保護率關(guān)鍵數(shù)據(jù)，如果環(huán)球網(wǎng)所引用的人士提供的數(shù)據(jù)可靠，保護率將為80%左右，很顯然，這將低于mRNA疫苗的保護率。但是，比較疫苗，并不能僅僅比較保護率，還要考慮不良反應以及疫苗的可及性。目前雖然科興疫苗3期臨床的詳細數(shù)據(jù)尚未公布，無法與其他疫苗比較不良反應率，但是根據(jù)之前的二期數(shù)據(jù)，以及巴西布坦坦研究所所透露的3期數(shù)據(jù)，科興疫苗沒有出現(xiàn)嚴重不良反應。
與mRNA疫苗相比，滅活疫苗的存儲條件是一個巨大的優(yōu)點。輝瑞和莫德納公司的疫苗，分別需要在零下70攝氏度和零下20攝氏度的條件下存放，非常不利于存儲和運輸，大大影響了疫苗的可及性，也增加了接種疫苗的成本。相比之下，滅活疫苗的運輸、存儲溫度只需要2-8℃，非常容易做到，尤其對于經(jīng)濟不太發(fā)達的國家和地區(qū)，2-8℃可能就是唯一能接受的溫度。
據(jù)了解，在常規(guī)存儲條件（2~8℃）下放置半年以上，科興滅活疫苗的各項質(zhì)量指標仍均合格。面對著如今越來越嚴重的疫情，還有越來越多的突變，其實并不是疫苗與疫苗之間在競爭，而是疫苗與病毒在競爭。全世界有50多億人口，問題不是疫苗太多，而是疫苗太少。
所以，如果科興滅活疫苗最終能獲得80%左右的保護率，那也將是一款很不錯的疫苗。而且，這款從中國走向世界的疫苗，也是一款通過了國外3期臨床試驗嚴格驗證的疫苗。
巴西圣保羅布坦坦研究所在與科興疫苗的三期試驗中，發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
中國、巴西、印尼、土耳其將參照巴西試驗數(shù)據(jù)批準上市，科興疫苗已拿下三億劑訂單
據(jù)報道，科興滅活疫苗的這份3期臨床研究數(shù)據(jù)，將同時提交巴西、中國的藥物監(jiān)管機構(gòu)，作為申請上市審批的依據(jù)。另據(jù)《海峽時報》的消息，印尼藥物監(jiān)管部門已通過外交渠道向巴西尋求科興疫苗的數(shù)據(jù)，希望在12月28日之前收到疫苗的安全性和有效性數(shù)據(jù)，并最終在明年1月開始實施其疫苗接種計劃。
中國雖然在7月份就緊急批準了國藥、科興的滅活新冠疫苗，但僅限于部分高風險人群緊急使用。據(jù)12月19日國務院聯(lián)防聯(lián)控機制舉行新聞發(fā)布會消息，將在全國范圍內(nèi)對重點人群進行新冠疫苗接種。有消息稱，首批新冠疫苗預計接種5000萬人次，首針將于1月15日接種完成，第二針于2月15日完成。
不管如何，雖然中國目前并沒有嚴重的疫情，但隨著入冬后新冠疫情在國內(nèi)本土的零星爆發(fā)，以及春運的即將來臨，新冠疫苗的大規(guī)模施打已經(jīng)提上了日程。在大規(guī)模開展新冠滅活疫苗接種之前，中國應該能獲得3期臨床試驗數(shù)據(jù)的支持。
巴西批準疫苗、藥物的標準，與歐美相同，不但需要臨床試驗的數(shù)據(jù)，還需要對生產(chǎn)場地核查、認證。在11月30日至12月11日期間，巴西專家團考察了科興疫苗的生產(chǎn)設(shè)施，專家團隊中就有巴西衛(wèi)生監(jiān)管局（Anvisa）的成員。12月22日，科興的生產(chǎn)場地獲得了Anvisa的認證。
之前在9月30日，巴西圣保羅州政府與科興簽署了一份購買4600萬劑滅活疫苗的合同。巴西將在12月底前將收到600萬劑疫苗（包括可以在巴西進行分裝的疫苗原料），其余的4000萬劑，將在明年1月份收到。預期巴西在一月將批準科興疫苗，隨即可以開始大規(guī)模接種。
此外，同樣在進行3期臨床試驗的印尼和土耳其，都已經(jīng)表示將參考巴西的試驗結(jié)果，作出科興疫苗的上市批準。因此，巴西的臨床試驗，將是科興疫苗的重要數(shù)據(jù)，將作為各國做出上市批準的重要依據(jù)。
按照杜克大學疫苗追蹤組織（LaunchandScaleSpeedometer）所收集的新冠疫苗預購訂單情況，科興已經(jīng)收到了近三億劑的訂單，其中包括印尼1.25億劑，智利6000萬劑，土耳其5000萬劑，巴西4600萬劑，香港地區(qū)750萬劑。
這家研究機構(gòu)發(fā)布的報告中認為，科興疫苗作為一款嚴格參照歐美疫苗試驗流程的“國際疫苗”，其數(shù)據(jù)不但可能在發(fā)展中國家占據(jù)大量份額，還可能將在發(fā)達國家與地區(qū)，搶得一定的訂單。
11月19日，一批運往巴西的疫苗。
嚴格參照歐美疫苗試驗流程的“國際疫苗”：《科學》雜志公布科興疫苗動物實驗沒有出現(xiàn)“ADE”的實驗數(shù)據(jù)
借此機會，我們來復盤一下科興滅活疫苗的研究過程。
資料顯示，科興用來制造滅活疫苗的新冠病毒株，是自主分離、命名為“CZ”的毒株。
正常的疫苗研發(fā)，需要先進行動物實驗，然后才能進一步進行臨床試驗。由于新冠疫情的危及，新冠疫苗的研究無法按部就班，為了趕時間，很多預選疫苗在進入早期臨床試驗之前，并沒有獲得完整的動物試驗結(jié)果。
科興的1/2期合并臨床試驗，于4月13日獲得許可，比國藥集團中國生物武漢生物制品研究所的滅活疫苗晚了一天，隨即在4月16日啟動了臨床試驗。
5月6日，科興新冠滅活疫苗在恒河猴進行的動物實驗發(fā)表于國際重磅學術(shù)雜志——《科學》。該研究報告的投稿時間為4月10日。所以，對于科興疫苗來說，動物實驗并沒有缺席，雖然并沒有在第一時間公開結(jié)果、發(fā)表，但是在正式獲得許可進行臨床試驗之前，就已經(jīng)拿到了數(shù)據(jù)。
動物實驗表明，這一款滅活疫苗在包括小鼠、大鼠及非人類靈長目動物中都能誘導產(chǎn)生保護抗體，這些抗體對10種不同的新冠病毒株都顯示出中和能力。在恒河猴“攻毒”試驗中，恒河猴分別第0，7，14天接種3微克或6微克兩種不同劑量的疫苗，在第22天人為地通過氣管讓猴子感染病毒，結(jié)果高劑量疫苗組的恒河猴獲得了完全的免疫保護，所有四只恒河猴在接觸病毒7天后，在咽拭子、肛拭子，和肺中均未檢測到病毒。
不僅如此，在恒河猴的實驗中，沒有發(fā)現(xiàn)所謂的“抗體增強效應”。什么是ADE呢？這個詞原文是Antibody-dependentenhancement,中文可以翻譯成“抗體依賴性病癥加劇”。但是，ADE是一個來自登革熱的發(fā)現(xiàn)，目前在新冠肺炎里還沒有確證。
2003年的“非典”之后，中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所和艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心合作，在2005年做了一個SARS疫苗，技術(shù)路線是使用減毒的痘病毒作為載體，以表達SARS病毒的S蛋白，作為誘導產(chǎn)生抗體的抗原。據(jù)香港大學陳志偉教授介紹，在進行恒河猴免疫保護性實驗后發(fā)現(xiàn)，該疫苗確實能誘導產(chǎn)生中和抗體，可以控制病毒，但如果對猴子的肺部進行病理檢查，發(fā)現(xiàn)注射過疫苗的猴子，在感染SARS病毒之后，肺部病理損傷會更嚴重，出現(xiàn)了ADE現(xiàn)象。
因為SARS病毒和新冠病毒同源性很高，目前新冠疫苗也是采用S蛋白作為免疫抗原，所以專業(yè)人士一直擔心新冠疫苗同樣會出現(xiàn)ADE問題。如果有這個問題，疫苗就要掉鏈子，意味很難通過疫苗來獲得對疫情的控制。但是，科興疫苗在恒河猴的實驗大大解除了對ADE的擔心。
北京Sinovac疫苗生產(chǎn)線的質(zhì)量檢查人員。
最先在《柳葉刀/傳染病》發(fā)布1/2期臨床試驗關(guān)鍵實驗數(shù)據(jù)，中和抗體的比例為92%
11月17日，科興疫苗的1/2期臨床試驗（NCT04352608）結(jié)果，發(fā)表于《柳葉刀/傳染病》雜志。試驗測試了3μg和6μg兩種疫苗劑量，以及0/14天和0/28天兩種接種間隔時間（接種兩針的相隔時間分別為14天和28天）。根據(jù)臨床試驗結(jié)果，3μg接種劑量（600SU/0.5mL）及0/14接種間隔時間被選為之后3期臨床試驗的疫苗接種方案。對于這個接種方案，2期試驗中疫苗組不良反應率為33%，對照組為22%。試驗沒有出現(xiàn)任何嚴重不良反應，所有出現(xiàn)的不良反應都比較輕微，主要癥狀是注射部位疼痛（疫苗組21%，對照組10%），
在接種完成后14天，疫苗組出現(xiàn)中和抗體的比例為92%，對照組沒有人出現(xiàn)中和抗體。但是與117例康復者的相比，接種疫苗后所產(chǎn)生的抗體滴度，要低于康復者血清中中和抗體的滴度。
2期試驗主要看初步的安全性以及疫苗的免疫原性，只要沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應，絕大部分受試者接種后都能產(chǎn)生抗體，甚至是中和抗體，2期試驗就獲得了成功。
從2期試驗的結(jié)果分析，該疫苗在3期臨床試驗中選擇了3μg而不是6μg劑量，應該是出于產(chǎn)能方面的原因，是為了最大限度地對更多的人群進行保護；而兩劑疫苗的注射時間選擇14天，而不是28天，是為了盡快地建立免疫保護。這個接種方案可能是面臨嚴重疫情時的合理方案，但不見得在疫情消退之后，還是最理想的方案。
科興疫苗的包裝顯示：“用于緊急接種時基礎(chǔ)免疫程序為2劑次，間隔2周。用于常規(guī)接種時基礎(chǔ)免疫程序為2劑次，間隔1個月。”所以，如果不是緊急的情況，間隔1個月接種可以降低不良反應。
北京科興生產(chǎn)鏈使用數(shù)字技術(shù)嚴格監(jiān)控生產(chǎn)和包裝的每個步驟。
12月6日，首批科興疫苗被運至印尼雅加達機場。
巴西三期試驗數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會，既沒有中國人，也沒有巴西人
由于國內(nèi)基本沒有疫情，而作為3期臨床試驗，主要目的是測試疫苗的保護效率，因此只能到疫情嚴重的國家開展進行。科興所選擇的，是疫情比較嚴重、人口比較多，但是自己又沒有疫苗研發(fā)能力的國家。
因此，科興先后在巴西、印度尼西亞、土耳其展開了臨床。在11月28日召開的“首屆中國衛(wèi)生健康科技創(chuàng)新發(fā)展大會”上，科興CEO尹衛(wèi)東表示，為了保證臨床試驗數(shù)據(jù)的公正，巴西臨床試驗的5人“數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會”中，既沒有中國人，也沒有巴西人。
在巴西的3期臨床試驗，于2020年7月13日于巴西圣保羅布坦坦研究所合作開啟，5天內(nèi)有近百萬人報名參加。7月20日，疫苗抵達巴西，第二日開始接種。本來試驗預期招募9000人，后來擴增到了13000人。9月10日，巴西圣保羅州州長說3期臨床一切正常，在當時入組試驗的9000人中，無嚴重不良反應。
經(jīng)過了5個月的臨床試驗，如今終于獲得了結(jié)果！
在印度尼西亞的試驗，于8月11日開始，但入組的受試者只有1600名。11月17日，在印尼議會的聽證會上，印尼食品與藥品監(jiān)督局（BPOM）負責人PennyLukito表示，截至11月6日，科興在印尼的3期試驗已經(jīng)完成，BPOM在等待數(shù)據(jù)分析結(jié)果，目前參與臨床試驗的1600多名受試者未報告有嚴重不良反應。媒體上曾經(jīng)報道過印尼方面BioFarma公司發(fā)言人伊萬·塞蒂亞萬針對臨床試驗的表述：“我們的團隊開展臨床試驗一個月，發(fā)現(xiàn)中期數(shù)據(jù)顯示它（疫苗）的有效性高達97%。”但是，這個有效性，其實是受試者血清抗體轉(zhuǎn)陽率，并不能與疫苗的保護率混為一談。
在土耳其，預期的入組人數(shù)也是13000人，首先入組的是近千名醫(yī)務人員。因為土耳其臨床試驗開展比較晚，目前不太可能及時獲得支持申報上市的數(shù)據(jù)。但顯然巴西的實驗數(shù)據(jù)，將成為印尼與土耳其兩國批準疫苗上市的依據(jù)。
參考文獻：
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110102000668（1）號