美國生物技術公司Fate在正在召開的ASH2020年會上公布了其誘導性多能干細胞(iPSC)改造NK細胞療法FT516一個一期臨床結果。這個劑量爬坡試驗中有四位患者符合療效評估條件，結果 FT516與CD20抗體美羅華聯(lián)用產(chǎn)生兩例CR、一例PR、和一例進展。安全性方面沒有觀測到三級以上副作用，包括CAR-T細胞療法常見的細胞因子風暴和異體細胞療法常見的GvHD。受此消息影響Fate股票上揚40%。
藥源解析
以CAR-T為代表的細胞療法是現(xiàn)在生物制藥的前沿之一。雖然T細胞療法令部分晚期腫瘤患者從鬼門關被拉回來，但也都存在一些技術障礙。CAR-T依賴腫瘤細胞表面特異抗原，但這種抗原極其罕見。安全性也是一個大問題，CRS雖然可以在很大程度上控制，但需要很完善的急救設施、難以普及。有些晚期腫瘤患者無法等待CAR-T的生產(chǎn)、或者無法提供可入藥的T細胞，也影響使用。異體CAR-T是個解決辦法，但目前進展緩慢、毒性如GvHD是障礙之一。TCR可以靶向腫瘤新抗原、包括胞內(nèi)產(chǎn)生的抗原，可能特異性更高、但抗原預測技術還不成熟。這些療法普遍生產(chǎn)復雜、價格昂貴，目前對實體瘤只有零星成功案例報道。
Fate的技術是利用天然免疫系統(tǒng)的NK細胞，這個試驗中使用了B細胞表面抗原CD20抗體藥物美羅華強化識別能力?？贵w殺傷細胞的主要機制之一是ADCC效應，即抗體Fc片段通過與NK細胞CD16a受體結合、誘導兩種解體細胞的酶而殺傷細胞。Fate的NK細胞不是來自患者，而是通過iPSC。日本科學家山中伸彌因為發(fā)現(xiàn)體細胞只需引入四種基因就可以變成多能干細胞而獲得2012年諾貝爾醫(yī)學獎，得到消息時此公正在家里修洗衣機、一時傳為佳話。iPSC可以分化成任何細胞，F(xiàn)T516則是分化成 NK細胞。這個療法的生產(chǎn)與抗體MBC類似，成分單一、可以大量重復生產(chǎn)，成本也更低。因為是異體細胞所以患者使用不會因為制備延遲用藥，這對晚期患者可能非常重要。NK細胞復制效率不佳，這個技術可以允許患者多次給藥。另外FT516還改造了CD16a受體，一是不可降解所以令NK變成永久部隊、隨時開戰(zhàn)。二是增加了與Fc結合的強度，類似HER2抗體margetuximab。
安全性是細胞療法的一個限制性技術問題，一是異體免疫細胞可能把宿主當作敵人而攻擊宿主、二是腫瘤殺傷免疫反應可能失控出現(xiàn)致命的CRS。利用抗體介導的T細胞療法早有人在開發(fā)、如Unum的ATTCK平臺，但臨床試驗嚴重安全性事件時有發(fā)生、而療效卻相對平庸，現(xiàn)在公司已改名為Cogent。FT516不僅療效相當不錯、而且沒有發(fā)生這兩個已知毒性是個良好的開端，可能NK是比T細胞更可控的殺傷武器。當然這個試驗人數(shù)很少、應答持續(xù)時間也不知道，如果腫瘤細胞停止表達CD20這個療法估計會武功喪失大半。這個試驗患者使用了高劑量的化療重塑免疫系統(tǒng)，而且使用了有一定抗腫瘤活性的細胞因子IL-2強化FT516增殖，所以療效不一定全部來自這個療法。另外雖然血液腫瘤也有一定需求，但實體瘤更需要這些高精尖療法、而這個應用還需要試驗去驗證。但是作為一個全新療法登場這個成績相當不錯，是一個良好的開端。
110102000668（1）號