新一代抗腫瘤藥物的興起讓腫瘤的治療從細(xì)胞毒性藥物治療時(shí)代跨越到基于基因組測(cè)序的精準(zhǔn)靶向治療新時(shí)代。并且，經(jīng)過(guò)充分的臨床證明，分子靶向治療不僅能精準(zhǔn)地“殺滅腫瘤”，而且能延緩腫瘤發(fā)展進(jìn)而延長(zhǎng)患者帶瘤生存期，腫瘤患者的終極治療目標(biāo)將從“治愈”轉(zhuǎn)向“慢性病管理”的理想狀態(tài)。就像有人要一直服用降壓藥、降糖藥一樣，癌癥也可以看作是一種慢性病，只不過(guò)是一直服用抗腫瘤藥。
那么靶向治療的適應(yīng)癥，潛在風(fēng)險(xiǎn)，注意事項(xiàng)是什么呢？讓我?guī)呓邢蛩帯?/p>
什么是靶向藥？
簡(jiǎn)單來(lái)講可以歸為兩句話(huà)：靶向藥物：精準(zhǔn)攻擊；化療藥物：無(wú)差別攻擊。
化療藥物的作用是殺死快速分裂的細(xì)胞，但是它們本身并不能區(qū)分是惡性細(xì)胞還是正常細(xì)胞，因此化療藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死大量人體正常的需要分裂的細(xì)胞，這就是為什么化療對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)比較旺盛的骨髓細(xì)胞、肝細(xì)胞、腸胃表皮細(xì)胞等都有比較嚴(yán)重的副作用的原因。
而癌細(xì)胞與正常細(xì)胞有一些基因是不相同的，靶向治療是一種基于細(xì)胞分子水平的治療手段，可以理解為對(duì)基因下藥?，F(xiàn)在的靶向藥物是針對(duì)癌細(xì)胞跟正常細(xì)胞的不同的DNA，它能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞特有的基因變異，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)，特別設(shè)計(jì)的藥物。有點(diǎn)像鑰匙和鑰匙孔的關(guān)系，我們把正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的不同比喻成鑰匙孔，靶向藥物就像鑰匙一樣戳到癌細(xì)胞里，釋放毒液，抑制癌細(xì)胞活性，殺死癌細(xì)胞。這種專(zhuān)門(mén)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向藥，比常規(guī)化療的不分?jǐn)澄?、狂轟濫炸要有效的多，副作用也小很多。
腫瘤的靶向藥物分為幾類(lèi)？
根據(jù)藥物分子性質(zhì)分為二大類(lèi)：大分子單克隆抗體類(lèi)，俗稱(chēng)“單抗類(lèi)”和小分子化合物酪氨酸激酶抑制劑，俗稱(chēng)“替尼類(lèi)”。
大分子抗體類(lèi)藥物是利用抗原抗體特異性結(jié)合的特點(diǎn)設(shè)計(jì)的一種治療方法，腫瘤細(xì)胞表面有一些特異的腫瘤抗原可作為單抗攻擊的靶點(diǎn)，單抗在體內(nèi)選擇性的對(duì)表達(dá)某種基因蛋白的癌細(xì)胞起著某種對(duì)號(hào)入座的殺滅作用。因其分子量較大，一般在細(xì)胞外解決問(wèn)題，如貝伐珠單抗、西妥昔單抗等。
小分子靶向抗癌藥，此類(lèi)藥物則是通過(guò)抑制腫瘤內(nèi)部各種激酶的產(chǎn)生來(lái)達(dá)到精確殺滅腫瘤的作用。其分子量較小，可在細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)解決問(wèn)題。如吉非替尼、克唑替尼等。
所有的腫瘤患者都可以使用靶向藥物嗎？
確實(shí)有很多的腫瘤患者，通過(guò)服用靶向藥物，帶來(lái)了延長(zhǎng)生存以及提高生活質(zhì)量的獲益。但關(guān)鍵的問(wèn)題是所有的腫瘤病人都有對(duì)應(yīng)的靶向藥嗎？答案是不一定。通常治療腫瘤的靶向藥物都有其嚴(yán)格的適應(yīng)癥，這都是經(jīng)過(guò)多次臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證才能夠確定的，所以搞清楚所使用的靶向藥物是否對(duì)自己的疾病有治療作用才是問(wèn)題的關(guān)鍵。
國(guó)家衛(wèi)健委頒布的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2019年版）》，明確指出：有些抗腫瘤靶向藥物臨床應(yīng)用需在病理組織學(xué)確診后或基因檢測(cè)后方可使用。
單純依據(jù)患者的臨床癥狀、體征和影像學(xué)結(jié)果得出臨床診斷的腫瘤患者，沒(méi)有靶向藥物治療的指征。如吉非替尼、?？颂婺?、阿法替尼用于EGFR具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，克唑替尼、阿來(lái)替尼用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。
另外，即使對(duì)于同一種腫瘤也會(huì)按照其分期或細(xì)胞病理狀態(tài)的不同而在使用靶向藥物時(shí)有所區(qū)別，比如肺癌患者，許多后綴為“替尼”類(lèi)的靶向藥物只對(duì)非小細(xì)胞肺癌有效，而對(duì)于小細(xì)胞肺癌患者服用是沒(méi)有意義的。
其中也羅列了不需要癌癥基因檢測(cè)的常用的小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類(lèi)藥物，如呋喹替尼、阿帕替尼、安羅替尼、貝伐珠單抗等多靶點(diǎn)靶向藥，不需要病理學(xué)或基因檢測(cè)結(jié)果，但目前指南推薦只是在腫瘤化療失敗后使用，直接使用并不能比化療顯示更好的治療效果。
靶向藥物的藥物相互作用？
什么是藥物相互作用？藥物與另一種物質(zhì)（藥物或食物）的共同使用帶來(lái)的藥理學(xué)或臨床反應(yīng)，其中20%-30%的不良反應(yīng)是由藥物之間的相互作用引起，尤其在老人和同時(shí)服用兩種以上藥物的人身上，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。腫瘤患者藥物治療通常涉及多種藥物，包括化療藥物、止吐藥物、止吐藥物、激素制劑和其他輔助治療藥物等。而且80%的癌癥患者合并有其他疾病，如心血管、胃腸道、血液系統(tǒng)等疾病，這也需要藥物的治療。因此，建議患者在家不要擅自添加其他藥物自行服用，應(yīng)咨詢(xún)醫(yī)生或藥師后才可服用。
大部分替尼類(lèi)藥物是通過(guò)肝臟的P450代謝的，在合用肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑時(shí)就有可能發(fā)生相互作用，導(dǎo)致肝毒性的發(fā)生。比如說(shuō)吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼、塞瑞替尼、瑞戈非尼等藥物是經(jīng)P450酶中的CYP3A4代謝的，還有一些是經(jīng)過(guò)兩個(gè)或以上的酶代謝的，那么常用藥物中肝藥酶的強(qiáng)抑制劑有克拉霉素，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑等，肝藥酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑有卡馬西平，苯巴比妥，利福平等。如果這些藥物聯(lián)用，就一定要當(dāng)心了，需要咨詢(xún)醫(yī)生或藥師是否需要調(diào)整劑量。
口服靶向藥物期間是否需要忌口？
服用靶向藥是否需要“忌口”呢？答案自然是肯定的。但靶向藥服藥期間的“忌口”，并不是忌坊間傳言的發(fā)物。此時(shí)的忌口，主要分為三類(lèi)。
第一類(lèi)是進(jìn)食的時(shí)間可能會(huì)影響藥物代謝。有些靶向藥在服用時(shí)，若食用高脂肪、高熱量的食物則會(huì)增加藥物吸收和反應(yīng)，藥物療效大打折扣，因此建議空腹服用，如厄洛替尼、?？颂婺?、拉帕替尼、尼洛替尼、凡德他尼、阿法替尼、依維莫司、索拉非尼、色瑞替尼。但并不是每一種靶向藥物都會(huì)受日常飲食時(shí)間的顯著影響，像吉非替尼，半衰期達(dá)48小時(shí)，每日一次，服用方便，同時(shí)給藥不需要考慮食物影響，食物熱量和食物成分也較少與其代謝發(fā)生沖突，不需要介意患者服用食物的熱量對(duì)藥物產(chǎn)生影響，這樣不受飲食影響的靶向藥物還包括達(dá)沙替尼、伊馬替尼、奧希替尼、克唑替尼、阿西替尼、阿帕替尼、舒尼替尼、樂(lè)伐替尼、達(dá)克替尼等。因此服用靶向藥物應(yīng)參考藥品說(shuō)明書(shū)以及主治醫(yī)生建議，并合理調(diào)整服藥時(shí)間。
第二類(lèi)是會(huì)影響藥物代謝或療效的食物。大部分藥物通過(guò)肝臟中肝藥酶來(lái)代謝，部分食物中的某些成分對(duì)肝藥酶有較強(qiáng)的抑制作用，將會(huì)導(dǎo)致服用藥物代謝減慢，血液中藥物濃度變高，從而導(dǎo)致副作用加大或者其他不良反應(yīng)。此類(lèi)食物中最具有代表性的莫過(guò)于西柚，這是由于西柚及西柚制品中富含呋喃香豆素類(lèi)物質(zhì)，干擾肝藥酶的作用，這在FDA“提醒名單”中也有提及，通常FDA會(huì)要求在相關(guān)藥物標(biāo)簽上標(biāo)注不要與西柚等水果共食的警告。此外，咖啡、巧克力、濃茶里含有較多的咖啡因，對(duì)于部分需要服用支氣管擴(kuò)張劑的患者，咖啡因會(huì)與藥物發(fā)生協(xié)同作用，加重藥物的副作用。
第三類(lèi)是會(huì)影響疾病本身的食物。肺癌患者應(yīng)當(dāng)避免食用一些常見(jiàn)的“致癌物”，如煙酒、油炸、煙熏、烘烤、腌臘等，以及含有較高的苯并芘等致癌物質(zhì)的食物；并且由于并發(fā)癥或藥物副作用會(huì)引起腸胃不適，還應(yīng)當(dāng)避免辛辣刺激食物，如大量的辣椒、姜、蔥、生蒜、胡椒等調(diào)味品，這些辛辣食物會(huì)刺激腸胃、加重腸胃負(fù)擔(dān)；此外，肺癌患者還應(yīng)當(dāng)避免不潔食物和生食肉類(lèi)，如不新鮮的食物、生魚(yú)片、貝殼類(lèi)刺身等，這是由于治療期間，患者免疫力較差，相比健康人更容易被細(xì)菌、寄生蟲(chóng)感染。
靶向治療有哪些局限性？
雖然靶向藥的效果遠(yuǎn)超化療，副作用也更小，但靶向治療確實(shí)也有一些局限性。
1、容易產(chǎn)生耐藥性。
靶向治療的耐藥性通常分為兩種方式發(fā)生：靶標(biāo)本身通過(guò)突變而改變，使得靶向治療不再對(duì)其有效，腫瘤找到實(shí)現(xiàn)不依賴(lài)于靶標(biāo)的腫瘤生長(zhǎng)的新途徑。
解決耐藥的方式一是聯(lián)合使用靶向治療。例如，最近的研究發(fā)現(xiàn)，使用兩種療法靶向細(xì)胞的不同部分的信號(hào)傳導(dǎo)途徑達(dá)拉菲尼和曲美替尼，對(duì)比單獨(dú)使用達(dá)拉菲尼，能顯著其減緩BRAFV600E突變黑色素的疾病進(jìn)展。
另一種方法是將靶向療法與一種或多種傳統(tǒng)化療藥物組合使用。例如，靶向治療曲妥珠單抗（赫賽?。┡c多西他賽聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果更好。
2、發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)，但是針對(duì)靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)方式難以開(kāi)發(fā)藥物。
典型的例子就是Ras基因，這種信號(hào)蛋白在多達(dá)四分之一的癌癥中發(fā)生突變（并且在大多數(shù)某些癌癥類(lèi)型中，例如胰腺癌）。但迄今為止，沒(méi)有任何可直接靶向Ras信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑。
由于精確治療癌癥的技術(shù)（靶向治療）并不適用于所有癌癥患者，專(zhuān)家需要根據(jù)病人的病情和醫(yī)療記錄進(jìn)行專(zhuān)業(yè)評(píng)估。對(duì)于晚期癌癥患者，不要相信任何夸張的技術(shù)和藥物。目前，沒(méi)有任何技術(shù)或藥物可以治愈癌癥，只有贏得更長(zhǎng)的生存期。
110102000668（1）號(hào)