Genmab終止Axl受體ADC

昨天丹麥生物技術公司宣布將終止其靶向Axl受體激酶ADC藥物enapotamab vedotin的臨床開發(fā)。雖然這個藥物在一期臨床顯示一定療效，但毒性也不小。而且療效與劑量和生物標記關系不夠清楚，因此沒有達到繼續(xù)開發(fā)的概念驗證標準。Genmab雖然有很多產(chǎn)品與大公司合作開發(fā)但這個產(chǎn)品是Genmab獨家擁有的，雖然其鏈接技術授權是從Seagen 收購的。

藥源解析

Axl是個受體激酶，以前功能不清楚、曾一度被命名為UFO，但最近發(fā)現(xiàn)這個受體與腫瘤的很多性質(zhì)有關、如血管生成和耐藥。但這個家族激酶更引人注目的是其天然免疫檢查點功能，類似激酶Tyro3和MERTK也是免疫療法的熱門靶點。Axl表達很廣泛，雖然這令抗癌譜較大但毒性也是一個伴隨難題。在肺癌Axl主要在Kras變異亞型過度表達，但EGFR變異患者耐藥后也過度表達Axl。所以據(jù)估計多數(shù)肺癌患者可能受益，當然受益的前提是有足夠治療窗口。去年公布的一期臨床雖然應答率有19%，但嚴重副反應率為42%、其中15%患者因毒性死亡。

當然ADC失敗不等于這個靶點失敗了，相對溫和的抗體可能有足夠窗口因為ADC與抗體的工作機制有較大區(qū)別，現(xiàn)在Aravive也有一個融合蛋白藥物在臨床中。另外這類受體激酶胞外、胞內(nèi)調(diào)控效果可能完全不同，如EGFR抗體和EGFR抑制劑的適應癥并無太多交叉。如果從免疫激活角度看小分子Axl抑制劑可能不需與腫瘤有直接接觸，所以小分子Axl抑制劑的臨床表現(xiàn)可能與這個ADC風馬牛不相及?，F(xiàn)在最領先的小分子Axl抑制劑是Bergenbio的Bemcentinib，也號稱選擇性最高。激酶抑制劑的選擇性一直是個比活性還重要的優(yōu)化指標，而對于免疫療法選擇性尤其重要。激酶抑制劑多數(shù)直接干擾細胞增長和分裂，現(xiàn)在的已知分子骨架多來自這些傳統(tǒng)的靶向藥物。所以任何脫靶活性都很可能抑制細胞增長、但免疫療法通常最后要依靠殺傷性T細胞的擴增。可想而知如果選擇性不好的后果，極端情況就是與化療類似的免疫抑制。

Enapotamab vedotin (曾用名HuMax-AXL-ADC 、AXL-107-MMAE) 抗體部分是人源AXL特異IgG1 、細胞毒為MMAE、鏈接是可被蛋白酶水解的多肽。除了這個靶向Axl的ADC藥物還有Bioatla的BA3011 和ADC的 ADCT-601，目前開發(fā)也都似乎遇到一些問題、都比較低調(diào)。這些ADC產(chǎn)品雖然靶點一樣但細胞毒、鏈接部分各不相同，所以傍觀者殺傷可能不同、療效個安全性也可能不同。Axl作為表達相對廣泛的靶點上來就用ADC有點冒進，因為ADC的毒性很大、工作機理簡單粗暴，只有靶向高度腫瘤特異受體才有優(yōu)勢。今年雖然ADC領域頻傳捷報，但這個技術還是要求比較高的。連羅氏都說他們沒有掌握這個復雜技術。雖然ADC技術不一定適用多數(shù)受體，但如果抗原表達高度特異、ADC藥物如Enhertu則如同球場上的馬拉多納，可以是最犀利的腫瘤殺傷武器、當之無愧的10號選手。