短短一周時間，大分子生物醫(yī)藥領(lǐng)域接連不斷：
6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利單抗（AK104）獲得批準(zhǔn)上市。
6月28日，科倫藥業(yè)發(fā)布公告，控股子公司科倫博泰收到默沙東支付的3000萬美元付款，該筆款項涉及的交易，正是此前備受行業(yè)關(guān)注的14億美元大分子腫瘤項目的有償獨(dú)家許可授權(quán)合作。
6月28日，復(fù)宏漢霖與Palleon簽訂《合作與許可協(xié)議》，雙方將基于各自專利及專有技術(shù)，就雙功能HER2-唾液酸酶融合蛋白、及另一個腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)唾液酸酶雙功能融合蛋白進(jìn)行開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化合作。
6月28日，信達(dá)生物的 IBI333 申報臨床獲受理，IBI33 是一款靶向 VEGF-A/VEF-C 的全人源融合蛋白雙克隆抗體，該藥是繼VEGF/C3 補(bǔ)體雙抗IBI302、VEGF/ANG-2雙抗IBI324之后第三款眼科領(lǐng)域大分子產(chǎn)品。
6月23日，中國生物制藥發(fā)布公告，宣布收購納斯達(dá)克上市公司F-star Therapeutics，Inc所有發(fā)行在外的普通股，總代價為1.61億美元，布局雙抗平臺，豐富產(chǎn)品管線。
不難感受到，近十年來快速崛起的一大批醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)，繼純粹的單抗領(lǐng)域完成管線布局和市場分割之后，面對生物藥創(chuàng)新技術(shù)的快速迭代，融合蛋白、雙抗、ADC等領(lǐng)域，正在進(jìn)入新一輪增長周期。
尤其當(dāng)?shù)谝蝗?阿斯利康的DS-8201在近期結(jié)束的ASCO收獲滿堂彩，默沙東傳出收購ADC領(lǐng)軍企業(yè)Seagen的消息之后，似乎預(yù)示著過去單純以靶點(diǎn)為錨點(diǎn)的抗體研發(fā)時代正在趨于平淡，而以突破性技術(shù)、學(xué)科交叉平臺等為代表的大分子藥物研發(fā)時代正在迫近。
面對新一輪大分子生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新迭代涌現(xiàn)的機(jī)會，能否催生新的本土Biotech頭部企業(yè)？傳統(tǒng)大型制藥公司能否把握住這一波浪潮實(shí)現(xiàn)技術(shù)跨越？
跨國藥企正式入局
突破性創(chuàng)新風(fēng)險涌現(xiàn)？
隨著2022 ASCO的召開，DS-8201和ADC作為熱度最高的行業(yè)話題，吸引了無數(shù)流量和眼球。在HER-2低表達(dá)乳腺癌人群中，DS-8201展示了優(yōu)異的治療效果，DESTINY-Breast04研究數(shù)據(jù)結(jié)果也得到了信息刷屏。
從目前的研發(fā)進(jìn)展來看，DS-8201能夠在DS-1062、U3-1402等一大批管線產(chǎn)品中一枝獨(dú)秀，HER-2靶點(diǎn)本身作為經(jīng)典靶點(diǎn)，其創(chuàng)新形式藥物開發(fā)極有可能進(jìn)一步拓展靶點(diǎn)的適用范圍；此外，可裂解的酶切l(wèi)inker， payload適當(dāng)?shù)亩拘?，以?ldquo;旁觀者效應(yīng)”功不可沒，這與企業(yè)自身的技術(shù)研發(fā)平臺關(guān)系密切。
事實(shí)上，ADC由抗體（antibody）、連接子 （linker）和有效載荷（payload）三個部分組成，而對于DS-8201而言，trastuzumab（赫賽?。┡悸?lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑喜樹堿衍生物，抗體和細(xì)胞毒藥物本身都是傳統(tǒng)藥物卻發(fā)揮出驚人的療效，這不僅給臨床用藥開辟了新路徑，也完全刷新了既往大分子藥物的研發(fā)認(rèn)知。
一直以來，圍繞靶點(diǎn)的研發(fā)思路吸引了各路豪強(qiáng)蜂擁而至，尤其在PD-1/L1、VEGF、CD47，TIGIT，LAG-3等熱門領(lǐng)域，Me-too藥物扎堆的情況十分嚴(yán)重，也引發(fā)了全行業(yè)對于醫(yī)藥創(chuàng)新價值的再思考。
專家表示，如果靶點(diǎn)本身具備比較好的成藥性，尤其是經(jīng)典的靶點(diǎn)，follow策略下的單抗開發(fā)，大分子藥物解決技術(shù)本身的問題，產(chǎn)品在療效的表現(xiàn)方面往往是可以預(yù)期的；而對于全新靶點(diǎn)，之所以創(chuàng)新藥存在風(fēng)險，主要原因還是未知或前沿靶點(diǎn)的“科學(xué)”探索本身存在不確定性，對于靶點(diǎn)、機(jī)制的理解仍然不夠深入。
顯然，ADC藥物研發(fā)更加強(qiáng)調(diào)生物工程技術(shù)，而非靶點(diǎn)成藥性或大分子抗體研究，這無疑引發(fā)了企業(yè)對創(chuàng)新技術(shù)平臺的追逐。DS-8201帶動的新一輪大分子創(chuàng)新“風(fēng)口”，已經(jīng)吸引大藥企押注：
2019年3月，阿斯利康斥資69億美元與第一三共達(dá)成合作，在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)和商業(yè)推廣重磅HER2 ADC藥物Enhertu（DS-8201）；2020年7月，阿斯利康再次豪擲60億美元，與第一三共合作開發(fā)TROP2-ADC DS-1062。
2020年9月，吉利德宣布以210億美元收購Immunomedics，獲得了靶向Trop-2的新型、首創(chuàng)的ADC藥物Trodelvy；該藥的中文名稱為戈沙妥珠單抗，中國區(qū)商業(yè)化權(quán)益歸屬云頂新耀，剛剛在6月初獲批上市。
2020年9月，默沙東與Seagen便達(dá)成合作協(xié)議，雙方共同開發(fā)LIV-1 ADC藥物 ladiratuzumab vedotin，并就該藥物與默沙東K藥的聯(lián)合用藥開展臨床研究?；诖舜魏献?，默沙東向Seagen支付6億美元首付款以及最高可達(dá)26億美元的里程碑付款，并對Seagen進(jìn)行10億美元的股權(quán)投資。
在腫瘤免疫治療的單抗時代，“K藥”推動默沙東實(shí)現(xiàn)了巨大的業(yè)績增長，并有望登頂“藥王”寶座；然而，面對愈發(fā)激烈的市場競爭，尋找下一個具備重磅潛力的品種，DS-8201廣闊的市場前景，顯然加重了默沙東對ADC技術(shù)的青睞，Seagen無疑是最具可能性的優(yōu)質(zhì)標(biāo)的。
數(shù)據(jù)顯示，Seagen的ADC管線數(shù)量排名全球第二，僅次于ImmunoGen。Seagen的第一款A(yù)DC藥物是Adcetris（靶向CD30），2011年獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和CD30陽性的NHL；第二款是Padcev（靶向TF），2019年12月獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。據(jù)了解，截至目前，Seagen已有4款A(yù)DC藥物獲批上市，另有多款A(yù)DC新藥在研。
先一步邁出搶購ADC平臺腳步的是吉利德。2020年，吉利德以210億美元買下的Trop2 ADC藥物Trodelvy。以Trodelvy為重點(diǎn)，吉利德急切盼望擴(kuò)大其產(chǎn)品范圍，并提出目標(biāo)到2030年，腫瘤學(xué)收入能占到公司總收入的三分之一。
然而，任何選擇都伴隨著風(fēng)險，吉利德的積極布局并沒有得到預(yù)想的商業(yè)化成功。從Trodelvy的市場表現(xiàn)來看，吉利德2021年全年總收入273.05億美元，同比增長11%，其中Trodelvy銷售額并不算高，首個完整年度業(yè)績僅為3.8億美元。此前，按照美國分析師測算，如果Trodelvy想要回本，銷售峰值至少要達(dá)到40億美元。
市場分析認(rèn)為，在HR+/HER2-領(lǐng)域，Trodelvy在關(guān)鍵適應(yīng)癥HR+/HER2-乳腺癌的臨床表現(xiàn)不及預(yù)期；另一方面，第一三共的DS-8201如日中天，勢必會擠壓Trodelvy部分市場份額；更令人擔(dān)憂的是，第一三共的Trop2 ADC藥物的DS-1062已經(jīng)走在研發(fā)路上。
大分子熱門賽道
平臺差異化激發(fā)潛力
無論是從海外藥企技術(shù)迭代路徑來看，還是審視中國本土大分子藥物發(fā)展過程，對于抗體藥物研發(fā)最常見的總結(jié)無疑是“單抗看靶點(diǎn)、非單抗看平臺”，這也高度概括了創(chuàng)新技術(shù)平臺在抗體研發(fā)技術(shù)升級的重要價值。
面對“紅海”靶點(diǎn)過度集中帶來的競爭，新技術(shù)新藥物形式成為頭部藥企和初創(chuàng)藥企最現(xiàn)實(shí)的技術(shù)升級角度。近幾年，國內(nèi)大分子新藥研發(fā)迅速升溫，差異化成為了后來者的必然選擇，雙抗、ADC等新技術(shù)平臺，成為了企業(yè)追逐的前沿賽道。
2021年6月9日，國家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評審批程序，附條件批準(zhǔn)榮昌生物的ADC藥物維迪西妥單抗（RC48）上市，正式拉開了ADC藥物國產(chǎn)化的序幕。
行業(yè)普遍認(rèn)為，由于雙抗、ADC等領(lǐng)域靶點(diǎn)涉及更廣泛，基于已成藥靶點(diǎn)的各種藥物組合方案，必將為差異化競爭創(chuàng)造更加充分的條件。
在上一輪中國醫(yī)藥創(chuàng)新機(jī)遇期，貝達(dá)藥業(yè)、信達(dá)生物、君實(shí)生物、百濟(jì)神州、榮昌生物、康方生物、基石藥業(yè)等一大批企業(yè)脫穎而出；雙抗、ADC等領(lǐng)域熱度攀升，也讓云頂新耀、岸邁生物、宜明昂科、多禧生物、普方生物、映恩生物等biotech公司開始成為新的焦點(diǎn)：
2021年7月，普方生物與生物技術(shù)公司Synaffix達(dá)成2.46億美元合作。Synaffix將有資格獲得總額高達(dá)2.46億美元的合作首付款和潛在的里程碑付款，以及該ADC產(chǎn)品未來商業(yè)化基于凈銷售額的階梯式特許權(quán)使用費(fèi)。
2022年6月，多禧生物宣布與強(qiáng)生公司旗下楊森制藥生物科技公司達(dá)成合作和許可協(xié)議，多禧生物將應(yīng)用其獨(dú)有的ADC創(chuàng)新平臺與楊森所提供的獨(dú)有抗體，雙方將就至多5個靶點(diǎn)開發(fā)新型ADC藥物。
隨著技術(shù)的成熟和產(chǎn)品的上市，大型藥企參與競爭是必然的行業(yè)趨勢。目前，國內(nèi)包括恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥、先聲藥業(yè)、華東醫(yī)藥、石藥集團(tuán)等大型本土藥企，也在尋找新一輪的技術(shù)突破機(jī)會和市場增量潛力領(lǐng)域：
2021年2 月，華東醫(yī)藥全資子公司杭州中美華東制藥有限公司與Provention Bio簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，引進(jìn)雙特異性抗體PRV-3279用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及預(yù)防或降低基因治療的免疫原性這兩項適應(yīng)癥在大中華區(qū)的獨(dú)家臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。PRV-3279 是一種針對B細(xì)胞表面蛋白CD32B和CD79B的人源化雙抗。
2021年8月，康寧杰瑞與石藥集團(tuán)全資附屬公司津曼特生物就康寧杰瑞自主研發(fā)的抗HER2 雙特異性抗體 KN026簽訂了在中國內(nèi)地的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)協(xié)議，總交易金額為人民幣10億元，以及兩位數(shù)的分層銷售提成。
在業(yè)內(nèi)看來，雙抗、ADC等新藥物作為一種前瞻性的備選藥物，與單抗相比，在研發(fā)、生產(chǎn)、臨床等各方面技術(shù)壁壘更高，加速推動下一代大分子藥物研發(fā)進(jìn)程，將是中國醫(yī)藥創(chuàng)新升級的新機(jī)遇。至少，從科倫藥業(yè)14億美元授權(quán)默沙東抗腫瘤藥物來看，業(yè)內(nèi)普遍猜測該產(chǎn)品為TROP2 ADC，可見即使是Me-too，跨國藥企對于有潛力的高品質(zhì)產(chǎn)品依然買賬。
“后PD-1時代”絕不是某一個靶點(diǎn)、某一款抗體的競爭，而是真正聚焦突破技術(shù)帶來的臨床價值競爭。雙抗、ADC賽道玩家已經(jīng)就位，眾多入局者競爭剛剛開始，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在新領(lǐng)域投入更多資源，傳統(tǒng) Pharma與新興Biotech 未來有望在這一領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更多突破。
