ICH Q7A 對于原料藥(Active Pharmaceutical Ingredient, API)的定義:
任何旨在供生產(chǎn)一種藥物制劑,并作為其活性成分的物質(zhì)或混合物,這類物質(zhì)旨在疾病的診斷、治療、緩減、處置和預防及影響人體的結(jié)構(gòu)和功能等方面發(fā)揮藥理作用或其他的直接效益。
根據(jù)原料藥的合成工藝,結(jié)合藥典(包括USP, EP, ChP, JP等)收載相關雜質(zhì)對其中可能存在的有機雜質(zhì)進行了理論分析和檢測,確定是否訂入標準進行常規(guī)控制??赡艽嬖诘挠袡C雜質(zhì)有:
重點:有機雜質(zhì)研究范圍需要包括所有藥典(包括USP, EP, ChP, JP及其他法定標準,如進口注冊標準,藥品注冊標準等)收載相關雜質(zhì),無論原料藥工藝是否產(chǎn)生。
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根據(jù)原料藥的合成工藝,API分子結(jié)構(gòu),相關EMA審評報告,IF文件和化學機理分析初步確定降解雜質(zhì)。
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采用有關物質(zhì)方法驗證專屬性-強制降解驗,高溫(高于加速10°C),高濕(RH92.5%),酸(0.1~1.0M)、堿(0.1~1.0M)、氧化(30%H2O2)、光照保證至少有一個條件下降解5%~10%左右,確定雜質(zhì)降解途徑。
穩(wěn)定性期間增長,接近或大于鑒定限0.10%的降解雜質(zhì)需要鑒定,并納入API質(zhì)量標準,進行常規(guī)控制;大于界定限0.15%降解雜質(zhì),尚未進行毒理學試驗證明限度合理性,需要進行毒理學試驗,證明安全性;或者優(yōu)化結(jié)晶工藝,改善晶型、晶癖、粒徑等因素,增強API的穩(wěn)定性,不出現(xiàn)大于界定限0.15%的降解雜質(zhì)。
開發(fā)有關物質(zhì)相關方法檢測上述有機雜質(zhì),雜質(zhì)控制策略如下:
根據(jù)生產(chǎn)工藝和警示結(jié)構(gòu),確定產(chǎn)生致突變雜質(zhì),并依據(jù)ICH M7進行如下分類,確定相應的控制限度。
? 關注隊列(比一般致突變性還毒)
已確定的某些結(jié)構(gòu)基團具有較高的致癌性,即使攝入量低于TTC水平,理論上仍會具有高致癌風險,這類高效致癌性致突變致癌物,被稱為關注隊列,其中包括黃曲霉毒素類、N-亞硝基化合物、烷基-氧化偶氮基化合物。
? 致突變雜質(zhì)
開發(fā)致突變雜質(zhì)相關方法檢測原料藥中致突變雜質(zhì),雜質(zhì)控制策略如下:
根據(jù)終產(chǎn)品合成工藝,結(jié)合ICH Q3C,確定控制策略如下:
根據(jù)ICH Q3D指導原則,不同類型原料藥至少需要研究如下元素雜質(zhì):
原料藥元素雜質(zhì)控制需要進行風險評估,主要從以下6個方面進行風險評估確定雜質(zhì)控制策略,如下:
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起始原料生產(chǎn)工藝引入
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API生產(chǎn)工藝引入
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生產(chǎn)設備引入
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工藝用水引入
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包材引入
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元素雜質(zhì)變異性評價(三批檢測數(shù)據(jù))
經(jīng)過上述一系列風險評估和相關檢測數(shù)據(jù),確定原料藥中元素雜質(zhì)最終控制策略:
? API的質(zhì)量標準
根據(jù)中國藥典格式,包括性狀、鑒別、檢查和含量。
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性狀:包括外觀,味道,溶解度,熔點,比旋度等
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鑒別:至少有兩個專屬性鑒別,包括IR鑒別,UV鑒別,HPLC鑒別,化學鑒別
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檢查:有關物質(zhì),異構(gòu)體,殘留溶劑,水分,干燥失重,熾灼殘渣,重金屬,氯化物,硫酸鹽等(除性狀,鑒別,含量外其他所有項目)
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含量:含量通常不小于98.5%(中國藥典沒有規(guī)定上限,默認101.0%)
API質(zhì)量標準,應參照所有相關藥典,檢測項目覆蓋所有藥典,檢測限度選取藥典最嚴格的限度制定,如下:
*特定雜質(zhì),藥典雜質(zhì)編號可能不一樣,進行對比研究時,要一一對應。
標準原料藥的質(zhì)量標準(加粗必有項目)
(*加粗字體,標準中必須包含項目,常規(guī)字體根據(jù)實際檢測結(jié)果定是否增訂入質(zhì)量標準)
通過EMA審評報告或IF文件,可以了解包材和穩(wěn)定性相關信息,主要對光是否敏感,對熱是否敏感,是否具有吸濕性等。
穩(wěn)定性考察內(nèi)容:影響因素考察(包括包材研究)
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光,在白熾燈和UV燈照射下,總照度不低于1.2×106Lux·hr,UV不低于200w·hr/m2。放置11天,在0、5、11天取樣。若前期調(diào)研,對光敏感,需要進行多種放置條件,帶包裝和裸放,確定對光是否敏感,證明包材合理性
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熱,高于加速溫度10°C,放置30天,在0、5、10、30 天取樣,裸放
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濕,在25°C,90%±5%,放置30天,在0、5、10、30天取樣,裸放,若前提調(diào)研產(chǎn)品具有吸濕性,帶包裝和裸放,確定是否具有吸濕性,證明包材合理性
? 穩(wěn)定性考察內(nèi)容-加速和長期穩(wěn)定性(常溫條件下)
批次要求:采用注冊批次三批;包裝:市售包裝一致
加速: 40±2°C,75%±5%;中間:30±2°C,65%±5%
長期:25±2°C,60%±5%
取樣頻率:加速:0、1、2、3、6;長期:0、3、6、9、12、18、24、36、48
監(jiān)控項目:加速6個月,長期12、24、36、48個月需要進行全檢;
其他項目可根據(jù)穩(wěn)定性變化項目進行考察
顯著變化:對于API來說,超出限度,就是顯著變化
? 穩(wěn)定性考察內(nèi)容-加速和長期穩(wěn)定性(冷凍條件下)
批次要求:采用注冊批次三批;包裝:市售包裝一致
長期:-20±5°C 取樣頻率:長期:0、3、6、9、12、18、24、36、48
監(jiān)控項目:長期12、24、36、48個月需要進行全檢;其他項目可根據(jù)穩(wěn)定性變化項目進行考察
備注:了解短期偏離儲藏條件(運輸或搬運過程)對API影響,即采用一批原料藥,在略高溫度(5±3°C/25±2,60%±5%),放置適當時間(例如10天,20天或1個月)且取樣更頻繁的測試論證
參考文獻
ICH Q7 活性藥物成分(API)的GMP指南
ICH Q3A 新原料藥中雜質(zhì)
ICH Q3C 殘留溶劑的指導原則
ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導原則
EMA殘留溶劑指南
EMA關于沙坦藥品中亞硝胺風險評估報告
80號文化學藥品新注冊分類申報資料要求
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關于我們:
原料藥研究事業(yè)部現(xiàn)有研發(fā)人員近百人,近80%為碩士或博士學歷。由具有10年以上國內(nèi)外項目管理、藥品開發(fā)、生產(chǎn)轉(zhuǎn)化、注冊申報經(jīng)驗人員作為主要研究和管理者,形成具有集產(chǎn)品立項、高端中間體、工藝開發(fā)、質(zhì)量全面研究、產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移、中美雙報、單制劑原料藥評價于一體的原料藥全產(chǎn)業(yè)鏈構(gòu)架。
事業(yè)部由6大中心組成,分別是工藝研發(fā)中心、產(chǎn)業(yè)化中心、質(zhì)控中心、雜質(zhì)中心、注冊中心和技術(shù)服務中心。工藝研發(fā)中心主要包含抗生素研發(fā)平臺、創(chuàng)新工藝研發(fā)平臺、復雜藥物分析研發(fā)平臺、結(jié)晶研發(fā)平臺和原料藥粉體學研究平臺。產(chǎn)業(yè)化中心主要包含起始原料、API資質(zhì)控制平臺、工藝驗證、技術(shù)轉(zhuǎn)移風險控制平臺。質(zhì)控中心主要包含方法學建立和驗證平臺、雜質(zhì)研究技術(shù)包服務平臺。雜質(zhì)中心主要包括雜質(zhì)制備、MS檢測和公共對照品控制等。注冊中心注冊經(jīng)驗豐富,可以承接中美雙報。技術(shù)服務中心服務于立項、市場、制劑、采購部等與原料相關的技術(shù)支持。
新領先醫(yī)藥原料藥事業(yè)部可以助力廣大業(yè)內(nèi)中間體生產(chǎn)商實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級為原料藥供應商、助力制藥企業(yè)快速確定起始原料供應商、快速完成研發(fā)、轉(zhuǎn)移、注冊申報,獲得生產(chǎn)批件。??????????