01 COVID-19疫苗
截至目前,全球已有10多款COVID-19疫苗獲準(zhǔn)大規(guī)模接種,其中包括輝瑞/BioNTech、Moderna的mRNA疫苗、強(qiáng)生的單劑量疫苗JNJ-78436735以及Novavax的一種基于重組蛋白的疫苗NVX-CoV2373。
強(qiáng)生曾表示,該公司已經(jīng)在運(yùn)送疫苗,預(yù)計(jì)到今年年中將在美國(guó)供應(yīng)1億劑。此外美國(guó)還訂購(gòu)了Novavax公司的1億劑疫苗。
阿斯利康的腺病毒疫苗AZD1222已在全球數(shù)十個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn),但對(duì)其療效存在一些爭(zhēng)論。
最近開始的一項(xiàng)試驗(yàn)正在研究AZD1222與俄羅斯COVID-19疫苗Sputnik V的組合,以確定是否可以混合和匹配劑量,從而使接種更加靈活。Sputnik V已在超過(guò)25個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)。
許多其他的試驗(yàn)將在年底前產(chǎn)生數(shù)據(jù)。德國(guó)生物技術(shù)公司CureVac可能很快就能獲得基于mRNA的CVnCoV疫苗數(shù)據(jù),該公司表示,CVnCoV在室溫下可穩(wěn)定24小時(shí),在常規(guī)條件下可冷藏3個(gè)月。該公司已經(jīng)開始在歐洲進(jìn)行滾動(dòng)審查。
接下來(lái)還有Inovio制藥公司的DNA質(zhì)粒疫苗INO-4800的2b/3期數(shù)據(jù)。然而,在撰寫本報(bào)告時(shí),該研究的3期部分仍處于FDA的臨床擱置狀態(tài),原因是對(duì)將疫苗穿透皮膚進(jìn)行DNA遞送的裝置存在擔(dān)憂。
02 COVID-19藥物組合
美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所(NIAID)參與了Actt-1和Actt-2研究,這2項(xiàng)研究分別支持了緊急批準(zhǔn)吉利德科學(xué)的抗病毒藥物Veklury(remdesivir,瑞德西韋)、Veklury與禮來(lái)的口服JAK抑制劑Olumiant(baricitinib)聯(lián)合應(yīng)用于治療COVID-19。另外兩項(xiàng)研究Actt-3和Actt-4將在今年年底前完成。
Actt-3研究正在調(diào)查靜脈注射Veklury與默克皮下注射Rebif(干擾素β-1a)的聯(lián)合療法,并與Veklury和安慰劑對(duì)住院COVID-19患者的療效進(jìn)行比較。這項(xiàng)研究將比較康復(fù)時(shí)間和癥狀改善以及死亡率。
在世界衛(wèi)生組織(WHO)的Solidarity試驗(yàn)中,皮下注射干擾素β-1a對(duì)總死亡率、啟動(dòng)通氣時(shí)間或住院時(shí)間幾乎沒有影響,但希望將該藥與Veklury聯(lián)合使用能帶來(lái)益處。
同時(shí),Actt-4研究將評(píng)估Veklury與常規(guī)皮質(zhì)類固醇地塞米松聯(lián)合應(yīng)用的療效,并與Veklury+Olumiant方案進(jìn)行比較。地塞米松已在去年6月的大規(guī)模Recovery試驗(yàn)中證明可降低死亡率。Actt-4研究將納入需要補(bǔ)氧但不需要機(jī)械通氣的住院成人患者,并比較2種藥物雞尾酒的存活率。
如果這2項(xiàng)研究中的任何一項(xiàng)顯示出積極的結(jié)果,可能會(huì)對(duì)COVID-19護(hù)理產(chǎn)生重大影響,因?yàn)檎跍y(cè)試的藥物已經(jīng)上市,而且目前供應(yīng)充足。
03 Sage Therapeutics/渤健抗抑郁藥zuranolone
這項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目包括3項(xiàng)名為Waterfall、Shoreline、Skylark的關(guān)鍵研究,正在測(cè)試一個(gè)為期2周的50mg劑量zuranolone療程,這比2020年失敗的Mountain研究中使用的劑量更高。Sage表示,Mountain研究中由于30mg劑量的非依從性以及比早期試驗(yàn)有更高比例的輕度抑郁癥狀患者入選而受到損害。
如果這些新研究的結(jié)果是陽(yáng)性的,將可以支持批準(zhǔn)zuranolone治療PPD、一種短療程方案用于MDD急性治療、按需MDD進(jìn)行持續(xù)治療。
首先是Waterfall研究,正在評(píng)估zuranolone的2周方案治療MDD,結(jié)果預(yù)計(jì)在今年上半年獲得。Shoreline研究涵蓋了按需治療適應(yīng)癥,并在去年10月獲得了30mg劑量組的初步數(shù)據(jù),最終讀數(shù)將在年中左右公布。
Skylark研究正在研究50mg兩周療程治療PPD,并計(jì)劃在今年下半年報(bào)告結(jié)果。同時(shí)還將報(bào)告來(lái)自Shoreline研究的50mg隊(duì)列研究和另一個(gè)名為Coral的急性MDD 3期試驗(yàn)結(jié)果。
04 CRISPR Therapeutics/Vertex基因編輯療法CTX001
CRISPR Therapeutics和Vertex已經(jīng)從基因編輯療法CTX001治療鐮狀細(xì)胞?。⊿CD)和β-地中海貧血的1/2期試驗(yàn)中獲得了一些數(shù)據(jù),但是該藥重磅潛力的大數(shù)據(jù)點(diǎn)應(yīng)該在今年出現(xiàn)。
來(lái)自治療地中海貧血的CLIMB-111研究和治療鐮狀細(xì)胞病的CRIMB-211研究的早期結(jié)果已經(jīng)公布,顯示胎兒血紅蛋白水平和臨床目標(biāo)都有令人鼓舞的跡象,減少了鐮狀細(xì)胞的痛苦發(fā)作和地中海貧血患者對(duì)輸血的依賴。
不過(guò),它們也提出了問(wèn)題。最重要的是這些作用是否持久,是否支持CTX001作為鐮狀細(xì)胞病和地中海貧血的一種潛在治愈療法。先前的數(shù)據(jù)顯示,一些患者的血紅蛋白水平隨著時(shí)間的推移而下降,這可能會(huì)引起人們對(duì)CTX001能否作為一種一次性治療方法的質(zhì)疑。
與此同時(shí),安全性是一個(gè)長(zhǎng)期的問(wèn)題。治療過(guò)程中出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng),盡管這些主要與干細(xì)胞移植前所需的骨髓破壞性治療有關(guān)。
CRISPR和Vertex在進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)方面可能會(huì)被藍(lán)鳥生物(Bluebird Bio)擊敗。目前,藍(lán)鳥生物的基因療法Zynteglo已在歐盟獲得批準(zhǔn)治療地中海貧血,該公司原計(jì)劃今年在美國(guó)申請(qǐng)相同的適應(yīng)癥,但鐮狀細(xì)胞病試驗(yàn)中的安全性擔(dān)憂導(dǎo)致Zynteglo的市場(chǎng)營(yíng)銷和鐮狀細(xì)胞病試驗(yàn)被擱置。
這一延遲為CRISPR和Vertex提供了一個(gè)在競(jìng)爭(zhēng)中搶占先機(jī)的機(jī)會(huì),但前提是2項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持CTX001的有效性、安全性和持久性。如果是這樣的話,知名投行Jefferies的分析師認(rèn)為,CTX001的年銷售峰值將可能超過(guò)10億美元。
05 Iovance腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)療法lifileucel
今年另一個(gè)被熱切期待的臨床數(shù)據(jù)來(lái)自Iovance的細(xì)胞療法lifileucel(前稱LN-144),該公司希望這款首創(chuàng)(first-in-class)細(xì)胞療法在治療實(shí)體瘤方面,能夠獲得CAR-T療法治療血液腫瘤一樣令人印象深刻的療效數(shù)據(jù)。
Lifileucel是一種腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)療法,起源于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的研究。它遵循與CAR-T類似的方案:從體內(nèi)采集淋巴細(xì)胞,暴露于白細(xì)胞介素-2(IL-2)以促進(jìn)其生長(zhǎng)并激活它們,然后再回輸至患者體內(nèi),以對(duì)抗癌癥。然而,與CAR-T不同的是,TIL不需要基因修飾,而基因修飾會(huì)引發(fā)一些有關(guān)專利保護(hù)的問(wèn)題。
Lifileucel的興奮點(diǎn)在于它有潛力靶向?qū)嶓w瘤,而CAR-T還不能有效地治療實(shí)體瘤。Iovance正在追尋一些大的癌癥適應(yīng)癥:該公司正在開展lifileucel的中期臨床試驗(yàn),以及評(píng)估后繼產(chǎn)品LN-145治療已接受過(guò)PD-1檢查點(diǎn)抑制劑治療的黑色素瘤、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和宮頸癌。此前,LN-145已從美國(guó)FDA獲得了一項(xiàng)突破性藥物資格,用于治療化療期間或之后病情進(jìn)展的晚期宮頸癌患者。
該公司原本可能會(huì)在今年晚些時(shí)候提交黑色素瘤適應(yīng)癥申請(qǐng)。然而,這一時(shí)間表因關(guān)于確定TIL效價(jià)的最佳方法的問(wèn)題而推遲。在最后一次讀數(shù)時(shí),lifileucel達(dá)到了35%左右的客觀緩解率,隨訪28個(gè)月后,中位緩解時(shí)間尚未達(dá)到。
將細(xì)胞療法擴(kuò)展應(yīng)用于實(shí)體腫瘤的可能性已經(jīng)引起了行業(yè)人士的猜測(cè),Iovance可能是一個(gè)收購(gòu)目標(biāo),武田和吉利德科學(xué)都被提到了是可能的收購(gòu)者。但lifileucel提交申請(qǐng)的延遲很可能暫時(shí)抑制任何相關(guān)方的熱情。
到目前為止,Iovance表示,其TIL產(chǎn)品的制造成功率超過(guò)90%,但TIL的經(jīng)濟(jì)潛力和可專利性仍然存在疑問(wèn)??礉q的支持者認(rèn)為,這些問(wèn)題將能夠得到解決,迄今為止的數(shù)據(jù)表明,lifileucel有潛力獲得重磅銷售。
06 百時(shí)美施貴寶deucravacitinib
目前,銀屑病市場(chǎng)變得越來(lái)越擁擠,但在過(guò)去幾年中取得進(jìn)展的許多新療法是抗體藥物,這意味著通過(guò)注射給藥。這就是為什么人們對(duì)百時(shí)美施貴寶(BMS)的口服TYK2抑制劑deucravacitinib(BMS-986165)寄予厚望的原因之一,該藥3期試驗(yàn)的最終結(jié)果將在未來(lái)幾周內(nèi)接受細(xì)致審查。
Deucravacitinib確實(shí)有一些口服藥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手,特別是安進(jìn)公司的PDE4抑制劑Otezla(apremiast),該藥是由新基開發(fā)的,但作為BMS 740億美元收購(gòu)的反壟斷監(jiān)管要求,不得不被出售。
去年11月報(bào)道的一項(xiàng)3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示,deucravacitinib在清除中重度斑塊型銀屑病患者的皮損方面優(yōu)于Otezla,而且似乎與注射劑處于同一水平,這對(duì)BMS來(lái)說(shuō)是一個(gè)優(yōu)勢(shì)。
此外,11月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)也支持TYK2作為炎癥性疾病的有效靶點(diǎn),這是一種細(xì)胞內(nèi)激酶,參與介導(dǎo)細(xì)胞因子如IL-23、IL-12和I型干擾素的信號(hào)傳導(dǎo),這些細(xì)胞因子被認(rèn)為在炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。
然而,輝瑞公司的TYK2抑制劑PF-06826647也將帶來(lái)額外的競(jìng)爭(zhēng),該藥的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)即將公布。即便如此,BMS目前仍處于領(lǐng)先地位,醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)evaluate的分析師預(yù)計(jì),在2026年,deucravactinib的銷售額可能達(dá)到近19億美元。
Poetyk-PSO-1研究的全部數(shù)據(jù)將在今年的醫(yī)學(xué)會(huì)議上報(bào)告,1000例患者的Poetyk-PSO-2試驗(yàn)也將在未來(lái)幾周報(bào)告結(jié)果。到目前為止,這種藥物的安全性還沒有多少可見度。
同時(shí),BMS或其學(xué)術(shù)合作伙伴也在潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和銀屑病關(guān)節(jié)炎的中期研究中測(cè)試deucravitinib。這些治療適應(yīng)癥中,任何一種適應(yīng)癥的成功都可能擴(kuò)大deucravacitinib的長(zhǎng)期商業(yè)潛力。
07 阿斯利康/第一三共ADC藥物Enhertu
阿斯利康在合作開發(fā)抗HER2抗體偶聯(lián)藥物(ADC)Enhertu(trastuzumab deruxtecan)方面為第一三共支付了大量資金。如果要達(dá)到數(shù)十億美元的銷售預(yù)期,并獲得良好的投資回報(bào),將需要這種藥物在廣泛的用途中達(dá)到目標(biāo)。目前,Enhertu已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn),用于已接受過(guò)2種或2種以上HER2藥物的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌。
今年早些時(shí)候,Enhertu獲得了第二項(xiàng)批準(zhǔn),作為一種三線療法,用于既往接受過(guò)治療的HER2陽(yáng)性胃癌,這是之前HER2藥物類別未涉足的治療領(lǐng)域。
在最近幾周里,Enhertu在治療HER2陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)方面獲得了陽(yáng)性2期結(jié)果。這創(chuàng)造了另一個(gè)第一次,并迅速進(jìn)入3期試驗(yàn)。如果成功,Enhertu將獲得大市場(chǎng)中一個(gè)規(guī)模較小但非常有意義的份額。
今年晚些時(shí)候,阿斯利康預(yù)計(jì)將有一個(gè)3期試驗(yàn)結(jié)果和監(jiān)管申請(qǐng)公布,將Enhertu作為二線療法治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者以及HER2生物標(biāo)志物表達(dá)水平較低的乳腺癌患者。這些所謂的“HER2低水平”腫瘤含有一部分表達(dá)HER2蛋白的癌細(xì)胞,可能占到全部乳腺癌病例的55%。相比之下,HER2陽(yáng)性腫瘤,占所有乳腺癌的15%-20%。
去年12月,在圣安東尼奧乳腺癌(SABC)研討會(huì)上,阿斯利康和第一三共公布了Enhertu與BMS檢查點(diǎn)抑制劑Opdivo(nivolumab)的聯(lián)合用藥結(jié)果,顯示出一些令人鼓舞的結(jié)果。HER2低水平患者中,總緩解率(ORR)為38%。Enhertu聯(lián)合激素藥物治療早期HER2低水平腫瘤患者的2期研究,預(yù)計(jì)將于今年下半年公布結(jié)果。
阿斯利康共向第一三共支付了14億美元,以確保該藥的權(quán)利,該協(xié)議的總價(jià)值可能高達(dá)70億美元。
08 諾華心衰藥物Entresto
諾華Entresto(sacubitril/valsartan)在今年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥,用于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)成人患者,降低心血管死亡和因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)。投行Jefferies分析師預(yù)測(cè),該批準(zhǔn)將使Entresto的年銷售額增加10億美元。
除了HFpEF適應(yīng)癥之外,諾華預(yù)計(jì)今年還會(huì)有更多的試驗(yàn)結(jié)果,有潛力打開一個(gè)相當(dāng)大的新市場(chǎng)。Paradise MI研究旨在觀察Entresto是否可以作為美國(guó)每年80萬(wàn)急性心肌梗死(AMI)患者的治療選擇。
從2016年開始,Paradise MI研究正在評(píng)估Entresto在預(yù)防增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的左心室改變方面是否比使用ACE抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)治療更有效,將200mg劑量Entresto與廣泛使用的ACE抑制劑雷米普利5mg劑量進(jìn)行比較。研究中,2種藥物均聯(lián)合心肌梗死后的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案,每天2次給藥,目的是觀察Entresto是否能更有效地減少心血管死亡和心力衰竭。
在藥物治療幾十年來(lái)進(jìn)展甚微的情況下,Entresto已成為治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)的一個(gè)重大進(jìn)步。這一成就可與HFpEF成就相媲美。目前,還不能保證Entresto是否能夠改變發(fā)生AMI后患者的預(yù)后,但Paradise-MI研究的結(jié)果絕對(duì)正受到心臟病學(xué)家的極大關(guān)注。
09 禮來(lái)降糖藥tirzepatide
目前,禮來(lái)正在為雙重GLP-1/GIP激動(dòng)劑治療2型糖尿病的Surpass臨床項(xiàng)目投入大量資金。因?yàn)樵摴菊跒槠鋾充N的GLP-1激動(dòng)劑Trulicity(dulaglutide,度拉魯肽)尋找繼任者。
目前,該公司正在開展一項(xiàng)涉及12500名患者的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn),將tirzepatide與Trulicity進(jìn)行比較。
這項(xiàng)名為“Surpass-CVOT”的心血管結(jié)局試驗(yàn),要到2024年才能產(chǎn)生結(jié)果,這比Trulicity失去專利保護(hù)早了三年。因此,目前,所有的目光都集中在Surpass項(xiàng)目的其他研究上,其中一些研究將在今年宣讀結(jié)果。
該項(xiàng)目的首個(gè)臨床試驗(yàn)(SURPASS 1)的頂級(jí)數(shù)據(jù)已在2020年公布,這是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的單藥療法研究,結(jié)果顯示,tirzepatide在控制2型糖尿病患者的血糖水平方面更好,而且還能減輕患者的體重。所有劑量,尤其是高劑量,都比安慰劑有更好的表現(xiàn)。禮來(lái)公司稱,與GLP-1藥物相比,tirzepatide的耐受性很好,前者有時(shí)會(huì)引起輕微到中度的胃腸相關(guān)影響。
evaluate預(yù)測(cè),tirzepatide在2026年的銷售額可能會(huì)超過(guò)30億美元,但該機(jī)構(gòu)同時(shí)也估計(jì)。tirzepatide總的臨床項(xiàng)目支出將高于這一數(shù)字。投行Jefferies分析師稱,當(dāng)Superss-1頂線數(shù)據(jù)公布時(shí),盡管胃腸道安全性稍差,但tirzepatide與GLP-1藥物相比看起來(lái)“有競(jìng)爭(zhēng)力”,但并不“非常優(yōu)越”,這意味著諾和諾德Ozempic已經(jīng)避免了“最壞的情況”。
在Surpass-2試驗(yàn)中,禮來(lái)在3月初發(fā)布的數(shù)據(jù)中表示,tirzepatide在多項(xiàng)指標(biāo)上擊敗了諾和諾德的semaglutide,盡管最近關(guān)于另一劑量semaglutide的數(shù)據(jù)表明禮來(lái)還有一場(chǎng)決斗。
最新的數(shù)據(jù)來(lái)自1879例受試者為期40周的臨床試驗(yàn),提供的證據(jù)表明,tirzepatide比1mg劑量的semaglutide更有效。在3種劑量的tirzepatide中,糖化血紅蛋白(A1C,衡量血糖的指標(biāo))從基線A1C(8.28%)下降了2.09%-2.46%。而1mg劑量semaglutide治療組A1C下降了1.86%。tirzepatide還與體重顯著減輕相關(guān)。最高劑量15mg治療組體重減少12.4公斤,較基線水平下降了13.1%。而semaglutide治療組體重減輕6.2公斤。
與禮來(lái)的藥物相比,semaglutide似乎也具有耐受性優(yōu)勢(shì)。未來(lái)市場(chǎng)大戰(zhàn)的勝利者,遠(yuǎn)非定局。不過(guò),分析師對(duì)這一數(shù)據(jù)表示贊賞。Evercore的團(tuán)隊(duì)表示,數(shù)據(jù)看起來(lái)非常好,而Jefferies的分析師表示,諾和諾德面臨的競(jìng)爭(zhēng)壓力將上升。
由于剩余的大部分Surpass研究將于2021年公布,到年底,行業(yè)人士將對(duì)tirzepatide的前景有一個(gè)更清晰的了解,并有可能獲得支持監(jiān)管備案的數(shù)據(jù)。與此同時(shí),禮來(lái)公司也在進(jìn)行tirzepatide治療肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的試驗(yàn)。如果結(jié)果是積極的,這可能會(huì)大大增加tirzepatide的銷售潛力。
10 Nektar/BMS免疫刺激療法bempegaldesleukin
自2018年以來(lái),百時(shí)美施貴寶(BMS)一直與Nektar Therapeutics合作進(jìn)行癌癥聯(lián)合治療,并在2020年初擴(kuò)大了數(shù)十億美元的聯(lián)盟。今年將出現(xiàn)第一批可以支持監(jiān)管備案的數(shù)據(jù)。
雙方合作的核心是Nektar的聚乙二醇化白細(xì)胞介素-2(IL-2)藥物NKTR-214(bempegaldesleukin)。
Nektar對(duì)IL-2的研究旨在回避Clinigen制藥公司仍以商品名Proleukin(aldesleukin)銷售的原始藥物的相關(guān)問(wèn)題,包括阻礙其發(fā)揮潛力的安全性。NKTR-214中的配方延長(zhǎng)了分子的半衰期,使給藥頻率降低,它還遮蓋了IL-2與副作用有關(guān)的分子部分。
NKTR-214試驗(yàn)是一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)2期研究,這將是衡量Nektar公司藥物潛力的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn),也將表明BMS對(duì)該藥物進(jìn)行的超過(guò)36億美元(包括18億美元預(yù)付款)的投資是否是一項(xiàng)合理的投資。如果獲得成功,evaluate評(píng)估的結(jié)果是,NKTR-214在2026年可能成為價(jià)值18億美元的產(chǎn)品。
BMS和Nektar已經(jīng)掌握了Opdivo和NKTR-214治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1/2期Pivot-02試驗(yàn)的一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)。這些結(jié)果于去年12月在癌癥免疫治療學(xué)會(huì)(SITC)年會(huì)上發(fā)表:顯示總緩解率53%、完全緩解率34%,同時(shí)該方案的耐受性良好。這些數(shù)據(jù)還幫助Opdivo+NKTR-214聯(lián)合用藥方案從美國(guó)FDA獲得了突破性藥物資格。
一線治療晚期黑色素瘤的注冊(cè)研究也在進(jìn)行中,結(jié)果將于今年晚些時(shí)候或明年初公布,同時(shí)還有輔助治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌(RCC)和肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的注冊(cè)研究也在進(jìn)行中。此外,雙方也正在不符合順鉑治療資格的膀胱癌患者中進(jìn)行中期試驗(yàn),并在腎細(xì)胞癌中進(jìn)行聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑的1/2期試驗(yàn)。
參考來(lái)源:Fierce Biotech’s top 10 data readouts in 2021