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國(guó)采按下加速鍵 仿制藥何去何從?

發(fā)布日期:2021-02-23   來(lái)源:健康界   瀏覽次數(shù):0
核心提示:搶在過(guò)年之前,國(guó)家醫(yī)保局給全國(guó)人民送去了一份年禮。臘月二十八(2月8日),第四批全國(guó)藥品集中采購(gòu)中選結(jié)果在上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)
 搶在過(guò)年之前,國(guó)家醫(yī)保局給全國(guó)人民送去了一份年禮。臘月二十八(2月8日),第四批全國(guó)藥品集中采購(gòu)中選結(jié)果在上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)網(wǎng)正式公布:共有152家企業(yè)的215個(gè)品種進(jìn)行了報(bào)價(jià),最終118家企業(yè)的158個(gè)品種中選,價(jià)格平均降幅52%,最高降幅96%。結(jié)果一出,藥企幾家歡樂(lè)幾家愁,各懷思緒度過(guò)了牛年春節(jié)。
 
  迄今為止,國(guó)家醫(yī)保局成立后共開(kāi)展了四批(五輪)國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)(簡(jiǎn)稱(chēng)“國(guó)采”,便于和“省級(jí)集采”區(qū)分),其中4+7集采和4+7全國(guó)擴(kuò)面的標(biāo)的為相同的25個(gè)通用名品種,被視為第一批國(guó)采的第一輪和第二輪。前四批(五輪)國(guó)采納入了在公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)中銷(xiāo)售額較高的157個(gè)通用名品種,以開(kāi)標(biāo)前價(jià)格和中標(biāo)后約定采購(gòu)量計(jì)算,年采購(gòu)額超過(guò)722億元。
 
  圖表1. 前四批(五輪)國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)的概況(2021.2)
  來(lái)源:公開(kāi)信息,中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
 
  2021年1月28日,國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購(gòu)工作常態(tài)化制度化開(kāi)展的意見(jiàn)》(國(guó)辦發(fā)〔2021〕2號(hào))。文件指出:(1)凡是用量大、采購(gòu)額高的品種都將進(jìn)行帶量采購(gòu);(2)國(guó)采每年兩批,對(duì)大品種的集采將于2022年完成。隨后的政策例行吹風(fēng)會(huì)透露,前三批國(guó)采共節(jié)約1000多億元,省級(jí)集采每年節(jié)約240億元。此外,生物類(lèi)似藥和中成藥也將納入集采。
 
  國(guó)采已經(jīng)按下了加速鍵,專(zhuān)利過(guò)期原研藥及其仿制藥高定價(jià)、高毛利的“黃金時(shí)代”行將終結(jié)。按照國(guó)家醫(yī)保局的計(jì)劃,大品種的國(guó)采發(fā)端于2018年底并且將終結(jié)于2022年,那么2021年初恰好賽程過(guò)半。面對(duì)“中場(chǎng)戰(zhàn)事”,國(guó)內(nèi)以仿制藥業(yè)務(wù)為主的企業(yè)又將何去何從呢?
 
  適時(shí)止損
 
  國(guó)采的本質(zhì)是用行政手段加速專(zhuān)利過(guò)期原研藥和仿制藥合理市場(chǎng)價(jià)格的形成,使其回歸合理的利潤(rùn)水平。這兩類(lèi)藥不再具有專(zhuān)利保護(hù)下的溢價(jià),在美歐等成熟醫(yī)藥市場(chǎng)上只能獲取較少的利潤(rùn),而這對(duì)生產(chǎn)成本的控制提出了較高的要求。國(guó)采的門(mén)票是通過(guò)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià),“以?xún)r(jià)換量”的重要前提是保證質(zhì)量和供應(yīng)。重重關(guān)卡之下,技術(shù)落后、規(guī)模零散、產(chǎn)能弱小的仿制藥企業(yè)難以為繼。
 
  “道路千萬(wàn)條,不行換一條”,某些仿制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)遵循這一條。國(guó)采的目的是通過(guò)提質(zhì)控費(fèi),推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革,改變中國(guó)制藥業(yè)大而不強(qiáng)的局面。結(jié)構(gòu)性改革的重要方面是提高產(chǎn)業(yè)集中度,摒棄“多小散亂差”。因此,在國(guó)采的重壓之下,某些規(guī)模較小的仿制藥企業(yè)順應(yīng)政策方向,以合理的價(jià)格轉(zhuǎn)讓?zhuān)m時(shí)止損不失為明智之舉。
 
  不僅部分國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)要適時(shí)止損,某些大型跨國(guó)藥企對(duì)此更是身體力行。在國(guó)采開(kāi)始之前,成熟醫(yī)藥市場(chǎng)的“專(zhuān)利懸崖”在中國(guó)并未顯現(xiàn),眾多在中國(guó)專(zhuān)利過(guò)期的原研藥價(jià)格畸高,儼然享有“超國(guó)民地位”。國(guó)采迫使這些專(zhuān)利過(guò)期原研藥回歸合理價(jià)格水平,極大壓縮了跨國(guó)藥企仿制藥業(yè)務(wù)的利潤(rùn)空間。面對(duì)攤薄的蛋糕,一些跨國(guó)藥企果斷選擇剝離非專(zhuān)利藥和仿制藥業(yè)務(wù)。
 
  圖表2. 部分在華跨國(guó)藥企剝離非專(zhuān)利藥和仿制藥業(yè)務(wù)(點(diǎn)擊圖片放大)
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  創(chuàng)新轉(zhuǎn)型
 
  國(guó)采在提質(zhì)控費(fèi)的同時(shí),與國(guó)家醫(yī)保藥品談判(“國(guó)談”)協(xié)同配合,將節(jié)省的醫(yī)?;鹩糜谥委焹r(jià)值高、臨床需求大的創(chuàng)新藥,實(shí)現(xiàn)“騰籠換鳥(niǎo)”。國(guó)采、國(guó)談及眾多創(chuàng)新藥扶持政策,推動(dòng)了中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的繁榮發(fā)展。對(duì)于具有一定實(shí)力的仿制藥企業(yè),“創(chuàng)新轉(zhuǎn)型”是可行的選擇。然而,大多數(shù)仿制藥企業(yè)在中國(guó)仿制藥的“黃金時(shí)代”將大部分精力集中在營(yíng)銷(xiāo)上,并未建立起充分的仿制藥研發(fā)能力,遑論難度不可同日而語(yǔ)的創(chuàng)新藥研發(fā)能力。在急于求成和迫切轉(zhuǎn)型的心理下,一些仿制藥企業(yè)過(guò)于倚重授權(quán)引進(jìn)(license-in)模式。
 
  創(chuàng)新藥的license-in模式雖然可以節(jié)省一些研發(fā)時(shí)間,使仿制藥企業(yè)快速切入創(chuàng)新藥賽道,但是存在著諸多隱患。首先,對(duì)于待引進(jìn)項(xiàng)目的甄別,如市場(chǎng)前景、成功概率等,需要企業(yè)具有一定的自主研發(fā)能力;再者,對(duì)于引進(jìn)項(xiàng)目的繼續(xù)開(kāi)發(fā),更加需要自主研發(fā)能力;最后,創(chuàng)新藥的市場(chǎng)推廣模式與傳統(tǒng)仿制藥差異較大。研發(fā)能力、商業(yè)化能力的建立需要一定時(shí)間和過(guò)程,需要提早積極培育和布局。仿制藥企業(yè)開(kāi)啟“買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)”模式的副作用是對(duì)創(chuàng)新藥項(xiàng)目的估值“泡沫化”起到了推波助瀾的效果。
 
  其實(shí),除了研發(fā)新分子實(shí)體創(chuàng)新藥(即國(guó)內(nèi)的1類(lèi)創(chuàng)新藥),研發(fā)改良型新藥(即國(guó)內(nèi)2類(lèi)化藥,F(xiàn)DA的505b2申報(bào)途徑)也是創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的一個(gè)可行方向。改良型新藥是基于已知活性成分,通過(guò)手性拆分或結(jié)構(gòu)微調(diào)、改變劑型、開(kāi)發(fā)藥物組合療法及拓展新適應(yīng)癥,獲得的藥品。改良型新藥的核心是相對(duì)已上市的參照藥物具有“明顯臨床優(yōu)勢(shì)”,而非早期的“三改”品種(改劑型、改規(guī)格、改鹽基)。目前,國(guó)內(nèi)改良型新藥開(kāi)發(fā)主要集中在改劑型,主要為脂質(zhì)體、微球、滲透泵控釋等。當(dāng)然,國(guó)內(nèi)除了少數(shù)自主研發(fā),也有仿制藥企業(yè)引進(jìn)了一些改良型新藥項(xiàng)目。
 
  仿制藥仍有可為
 
  雖然國(guó)采對(duì)于普通仿制藥市場(chǎng)起到了撼天動(dòng)地的巨大影響,但并不表示整個(gè)仿制藥行業(yè)就完全不行了。對(duì)于有志于仿制藥業(yè)務(wù)的企業(yè)來(lái)說(shuō),仍有可為。概括來(lái)說(shuō),未來(lái)仿制藥業(yè)務(wù)的發(fā)展方向包括:擴(kuò)充仿制藥產(chǎn)品線、開(kāi)發(fā)高難度仿制藥、通過(guò)專(zhuān)利挑戰(zhàn)開(kāi)發(fā)首仿藥、開(kāi)發(fā)臨床急需仿制藥等。
 
  擴(kuò)充產(chǎn)品線、產(chǎn)能和渠道
 
  國(guó)采之后,雖然單個(gè)仿制藥品種利潤(rùn)較少,但是如果品種較多,并且中標(biāo)后供應(yīng)更大的市場(chǎng)范圍,那么積少成多仍可獲得比較客觀的利潤(rùn)。歐美成熟醫(yī)藥市場(chǎng)的大型仿制藥企都擁有眾多的仿制藥品種,并且覆蓋全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的廣闊市場(chǎng),如Teva(梯瓦)的產(chǎn)品線包括1000多種藥品,覆蓋全球100多個(gè)國(guó)家。對(duì)于仿制藥品種和市場(chǎng)的獲取,可以通過(guò)自主開(kāi)發(fā),也可以通過(guò)合作并購(gòu),其中并購(gòu)可以是制劑產(chǎn)能,也包括上游的原料藥和下游的推廣、分銷(xiāo)和配送。
 
  國(guó)內(nèi)的主要仿制藥企業(yè)如中國(guó)生物制藥、復(fù)星醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、齊魯制藥、揚(yáng)子江藥業(yè)等都具有豐富的仿制藥產(chǎn)品線,在國(guó)采中也有多款產(chǎn)品中選。許多國(guó)內(nèi)藥企不斷積極擴(kuò)充仿制藥產(chǎn)品線、產(chǎn)能和渠道,包括在國(guó)內(nèi)外積極開(kāi)展合作并購(gòu),如復(fù)星醫(yī)藥收購(gòu)Gland Pharma、石藥集團(tuán)收購(gòu)武漢友芝友、人福醫(yī)藥收購(gòu)Epic Pharma、華海藥業(yè)收購(gòu)Solco等。
 
  開(kāi)發(fā)高難度仿制藥
 
  通常情況下,原研藥在專(zhuān)利到期后很快就會(huì)有相應(yīng)的仿制藥產(chǎn)品上市,價(jià)格隨之經(jīng)歷“專(zhuān)利懸崖”。然而,少數(shù)原研藥因?yàn)楣逃械募夹g(shù)難度而仍然保有較高的壁壘,在一段時(shí)期內(nèi)只有少數(shù)仿制藥,仍然可以保持較高的定價(jià)水平。這類(lèi)仿制藥被稱(chēng)為高難度仿制藥。
 
  高難度仿制藥包括一些發(fā)酵半合成藥物,典型如醋酸卡泊芬凈,由默沙東首先通過(guò)發(fā)酵半合成技術(shù)開(kāi)發(fā),于2001年被FDA批準(zhǔn),成為全球首個(gè)上市的棘白菌素類(lèi)抗真菌劑。該藥是全身用抗真菌藥市場(chǎng)的王牌藥物,是多國(guó)臨床指南推薦的抗真菌感染用藥。制備過(guò)程需要先通過(guò)發(fā)酵技術(shù)獲得主環(huán)粗品,再經(jīng)過(guò)分離純化獲得中間產(chǎn)物,再以中產(chǎn)產(chǎn)物為起始物料,采用合成技術(shù)完成側(cè)鏈拼接,最終獲得目標(biāo)化合物。這類(lèi)發(fā)酵半合成藥物需要經(jīng)過(guò)多個(gè)技術(shù)環(huán)節(jié),技術(shù)路線和過(guò)程參數(shù)控制非常復(fù)雜。
 
  圖表3. 醋酸卡泊芬凈比較復(fù)雜的脂肽結(jié)構(gòu)
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  2014年,卡泊芬凈的專(zhuān)利到期。2017年1月,恒瑞醫(yī)藥宣布國(guó)內(nèi)首仿注射用醋酸卡泊芬凈獲批上市,公告中透露的研發(fā)投入高達(dá)3054萬(wàn)元。2019年6月,正大天晴的二仿獲批上市。2020年1月和8月,博銳制藥和海思科的仿制藥產(chǎn)品分別獲批上市。截至2021年2月,注射用醋酸卡泊芬凈在國(guó)內(nèi)的仿制藥產(chǎn)品仍然只有以上4款,競(jìng)爭(zhēng)格局比較寬松。
 
  圖表4. 注射用醋酸卡泊芬凈國(guó)內(nèi)等級(jí)醫(yī)院市場(chǎng)格局(百萬(wàn)元)
  來(lái)源:中康CMH數(shù)據(jù),中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
 
  高難度仿制藥還包括一些呼吸吸入制劑,這類(lèi)藥通過(guò)口鼻吸入,以緩解及治療哮喘與慢性阻塞性肺?。–OPD),其特點(diǎn)為藥械結(jié)合,需要配合吸入裝置使用,常見(jiàn)包括定量壓力氣霧吸入器、干粉吸入器及霧化吸入器。藥品包材是某些呼吸吸入制劑成本中占比最高的部分,原因在于吸入裝置通常有技術(shù)和專(zhuān)利壁壘,這使得上游包材供應(yīng)商有定價(jià)權(quán)和較高議價(jià)能力。2019年4月,健康元的首仿復(fù)方異丙托溴銨溶液獲批上市,成為中國(guó)首個(gè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的呼吸吸入制劑仿制藥。2019年9月,健康元的國(guó)內(nèi)首仿鹽酸左沙丁胺醇霧化吸入溶液獲批上市。2020年2月,正大天晴的國(guó)內(nèi)首仿吸入用布地奈德混懸液獲批上市,打破了阿斯利康對(duì)這款60億大品種的壟斷。
 
  通過(guò)專(zhuān)利挑戰(zhàn)開(kāi)發(fā)首仿藥
 
  因?yàn)槁氏冉⒘送晟频膶?zhuān)利鏈接制度及配套法規(guī),專(zhuān)利挑戰(zhàn)在美國(guó)大行其道,是仿制藥研發(fā)企業(yè)常用的策略。仿制藥企業(yè)首先發(fā)現(xiàn)專(zhuān)利期內(nèi)原研藥在專(zhuān)利上的漏洞或不合規(guī)之處,快速開(kāi)發(fā)仿制藥,然后一般在經(jīng)過(guò)法律訴訟并使專(zhuān)利無(wú)效后上市首仿藥,并獲得美國(guó)法律規(guī)定的6個(gè)月市場(chǎng)獨(dú)占期。
 
  2020年9月,國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法(試行)》征求意見(jiàn)稿,首次提出專(zhuān)利挑戰(zhàn)成功并獲批上市的首仿藥的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)獨(dú)占期最長(zhǎng)可達(dá)12個(gè)月。這無(wú)疑鼓勵(lì)了藥企在未來(lái)通過(guò)專(zhuān)利挑戰(zhàn)上市首仿藥。然而,需要注意的是,專(zhuān)利挑戰(zhàn)不但需要較強(qiáng)的研發(fā)能力,發(fā)現(xiàn)原研藥的專(zhuān)利漏洞,同時(shí)也需要較強(qiáng)的法務(wù)能力,并且兩者需要密切合作。在首仿獲批上市之后,需要強(qiáng)大的市場(chǎng)推廣能力,在市場(chǎng)獨(dú)占期內(nèi)快速搶占市場(chǎng)、推高銷(xiāo)售。
 
  有趣的是,在中國(guó)的藥品專(zhuān)利制度完善之前,就已經(jīng)有少數(shù)藥企通過(guò)專(zhuān)利挑戰(zhàn)獲益匪淺。2010年,正大天晴在國(guó)內(nèi)獲批上市首仿藥恩替卡韋分散片。2011年,恩替卡韋原研公司BMS提起專(zhuān)利訴訟,2012年被國(guó)知局宣告專(zhuān)利部分無(wú)效。2013年,BMS向北京市高院提出上訴,最終于2020年被宣告專(zhuān)利全部無(wú)效。正大天晴其在啟動(dòng)研發(fā)之時(shí)就對(duì)涉訴專(zhuān)利進(jìn)行了充分分析,避開(kāi)專(zhuān)利,成功設(shè)計(jì)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全新合成工藝路線和制劑。在專(zhuān)利訴訟期間,正大天晴的潤(rùn)眾(恩替卡韋分散片)順利成長(zhǎng)為年銷(xiāo)售額超30億元的大單品。2018年,正大天晴提交了“乙肝神藥”磷丙替諾福韋(替諾福韋艾拉酚胺,TAF)的首仿上市申請(qǐng),而吉利德的原研藥Vemlidy尚未在中國(guó)上市,預(yù)期雙方的專(zhuān)利博弈在所難免。
 
  開(kāi)發(fā)兒科仿制藥
 
  中國(guó)兒童用藥安全、專(zhuān)用藥品短缺的問(wèn)題一直未能解決。政府出臺(tái)了一系列相關(guān)鼓勵(lì)政策,包括鼓勵(lì)研發(fā)、優(yōu)先審評(píng)審批、加強(qiáng)醫(yī)院配備、招采直接掛網(wǎng)等。原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委先后發(fā)布兩批鼓勵(lì)研發(fā)兒童藥品目錄,鼓勵(lì)藥企和研發(fā)機(jī)構(gòu)開(kāi)發(fā)臨床急需的兒童適宜品種、劑型和規(guī)格??紤]到在兒童中開(kāi)展臨床試驗(yàn)有諸多限制,2020年5月,藥審中心發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》,將真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為上市后的補(bǔ)充數(shù)據(jù),旨在推動(dòng)更多兒童藥更快上市。目前,國(guó)內(nèi)兒童藥較低難度的研發(fā)方向可能有兩個(gè):仿制國(guó)外已上市而國(guó)內(nèi)未上市的兒童藥、改良劑型。前者面臨的主要問(wèn)題是境外數(shù)據(jù)的人種差異問(wèn)題,可能要先在國(guó)內(nèi)獲批成人適應(yīng)癥再用外推劑量合理性獲批兒童適應(yīng)癥。改良劑型是將目前口服固體制劑的兒童藥改為口服溶液,主要難度在于矯味。
 
  結(jié) 語(yǔ)
 
  國(guó)采短期內(nèi)給長(zhǎng)期畸形發(fā)展的中國(guó)仿制藥行業(yè)帶來(lái)了沉重的打擊,然而長(zhǎng)期來(lái)看,則會(huì)推動(dòng)行業(yè)回歸正軌,促進(jìn)中國(guó)整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。仿制藥行業(yè)的定位首先是以質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的產(chǎn)品,滿(mǎn)足民眾的基本用藥需求,然后才是獲取合理的利潤(rùn)。中短期內(nèi),中國(guó)的制藥企業(yè)仍然可以通過(guò)本文提出的策略在仿制藥領(lǐng)域獲得一定發(fā)展,然而創(chuàng)新轉(zhuǎn)型才是長(zhǎng)期發(fā)展的根本推動(dòng)力。
 
 
 
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