此次申請(qǐng)，基于關(guān)鍵3期TRUE NORTH研究（NCT02435992）的結(jié)果。這是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，評(píng)估了Zeposia作為一種誘導(dǎo)和維持療法治療中度至重度UC成人患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了2個(gè)主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，Zeposia在誘導(dǎo)期第10周誘導(dǎo)的臨床緩解結(jié)果、在維持期第52周維持臨床緩解的結(jié)果具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。該研究中觀察到的總體安全性與Zeposia已批準(zhǔn)的標(biāo)簽中的已知安全性一致。
值得一提的是，根據(jù)該研究結(jié)果，Zeposia是在III期研究中治療中度至重度UC方面顯示出臨床益處的第一個(gè)口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑。
百時(shí)美施貴寶免疫學(xué)和纖維化開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人Mary Beth Harler醫(yī)學(xué)博士表示：“潰瘍性結(jié)腸炎是一種不可預(yù)測(cè)和潛在的衰弱性疾病，許多患者在試圖控制自己的疾病時(shí)會(huì)采用不同的治療方法。此次申請(qǐng)，是向歐盟符合資格的患者提供Zeposia的一個(gè)重要步驟，他們需要新的治療方案，提供經(jīng)證實(shí)的療效和安全性，以及口服給藥方案。”
TRUE NORTH是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期試驗(yàn)，調(diào)查了Zeposia 1mg在對(duì)先前治療應(yīng)答不足的中度至重度UC患者中的療效和安全性。在誘導(dǎo)期，隊(duì)列1患者以2:1的比例隨機(jī)分配，接受Zeposia或安慰劑每日一次治療10周。隊(duì)列2是一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽組，研究納入該隊(duì)列的目的是使維持期有足夠數(shù)量的患者。隊(duì)列2患者接受Zeposia每日一次治療10周。
對(duì)于維持期，隊(duì)列1或隊(duì)列2中接受Zeposia治療在誘導(dǎo)期第10周實(shí)現(xiàn)臨床緩解的患者以1:1比例進(jìn)行重新隨機(jī)分配，接受Zeposia或安慰劑治療至第52周。在誘導(dǎo)期接受安慰劑治療在第10周實(shí)現(xiàn)臨床緩解的患者，在雙盲維持期仍接受安慰劑。所有符合條件的患者均被納入一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)，該試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以評(píng)估Zeposia治療中重度UC的長(zhǎng)期療效。
研究的主要終點(diǎn)是誘導(dǎo)期第10周和維持期第52周根據(jù)臨床和內(nèi)鏡綜合評(píng)分（3組分Mayo評(píng)分）確定的臨床緩解患者比例。次要終點(diǎn)包括第10周和第52周實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者比例、第10周和第52周實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡改善（內(nèi)鏡評(píng)分≤1）的患者比例、第10周實(shí)現(xiàn)臨床緩解的患者在第52周維持臨床緩解的患者比例。
數(shù)據(jù)顯示，研究達(dá)到了2個(gè)主要終點(diǎn)：在誘導(dǎo)期第10周誘導(dǎo)臨床緩解、在維持期第52周維持臨床緩解均顯示出高度統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p＜0.0001）的結(jié)果。此外，在誘導(dǎo)期第10周和維持期第52周，研究也達(dá)到了臨床應(yīng)答和內(nèi)鏡改善的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。該研究中，Zeposia的安全性與先前試驗(yàn)中報(bào)道的一致。
目前，百時(shí)美施貴寶也正在開(kāi)展III期YELLOWSTONE臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，評(píng)估Zeposia治療中度至重度活動(dòng)性克羅恩?。–D）患者。
潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性炎癥性腸病（IBD），其特點(diǎn)是免疫反應(yīng)異常，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，在大腸（結(jié)腸）粘膜（襯里）產(chǎn)生長(zhǎng)期炎癥和潰瘍（潰瘍）。癥狀包括血便、嚴(yán)重腹瀉和頻繁的腹痛，通常是隨著時(shí)間的推移而不是突然出現(xiàn)的。UC對(duì)患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量有著重要影響，包括身體機(jī)能、社會(huì)和情感健康以及工作能力。許多患者對(duì)目前可用的療法反應(yīng)不足或根本沒(méi)有反應(yīng)。據(jù)估計(jì)，全世界有1260萬(wàn)人患有IBD。
Zeposia的活性藥物成分ozanimod是一種口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，以高親和力選擇性地結(jié)合S1P亞型1（S1P1）和5（S1P5）。
今年3月，Zeposia獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS），包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解性疾病、活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展性疾病。今年5月，Zeposia獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，用于治療有活動(dòng)性疾?。ǘx為：有臨床或影像學(xué)特征）的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）成人患者。
在治療多發(fā)性硬化癥（MS）方面，ozanimod選擇性結(jié)合S1P1被認(rèn)為能夠抑制一個(gè)特定亞組的活化淋巴細(xì)胞遷移到炎癥區(qū)域，減少可導(dǎo)致抗炎活性的循環(huán)T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞的水平，從而緩解免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)髓鞘進(jìn)行攻擊。由于ozanimod的特殊作用機(jī)理，患者的免疫監(jiān)視機(jī)能得以維持。而ozanimod與S1PR5的結(jié)合則能激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的特殊細(xì)胞，促進(jìn)髓鞘再生，并預(yù)防突觸出現(xiàn)缺陷，最終可預(yù)防神經(jīng)損傷。在“減少損傷+加強(qiáng)修復(fù)”這2種機(jī)制的共同作用下，ozanimod有潛力改善多種免疫疾病的癥狀。
目前，百時(shí)美施貴寶正在開(kāi)發(fā)Zeposia用于多種免疫炎癥適應(yīng)癥，除了多發(fā)性硬化癥和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）之外，還包括克羅恩病（CD）。Zeposia治療UC的機(jī)制尚不清楚，但可能與減少淋巴細(xì)胞進(jìn)入炎癥腸粘膜有關(guān)。
原文出處：
European Medicines Agency Validates Bristol Myers Squibb’s application for Zeposia (ozanimod) for the Treatment of Ulcerative Colitis
110102000668（1）號(hào)