《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求(征求意見稿)》[1]中明確提出注射劑需開展包裝材料和容器的相容性研究。同時(shí)公眾對藥品的安全意識也在不斷加強(qiáng)，對由包裝系統(tǒng)引發(fā)的安全性問題關(guān)注度也日益增加，各國也出臺了相應(yīng)的法律法規(guī)及指導(dǎo)原則。《化學(xué)藥物注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[2]、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[3]、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[4]等。本文結(jié)合實(shí)際工作中的一些經(jīng)驗(yàn)對相應(yīng)指導(dǎo)原則進(jìn)行了解讀，可供大家借鑒。
包裝系統(tǒng)是指容納和保護(hù)藥品的所有包裝組件，包括直接接觸藥品的包裝組件和起額外保護(hù)作用的次級包裝組件。作為藥品包裝組件，一方面應(yīng)滿足包裝系統(tǒng)對密封性的要求，為藥品提供保護(hù)并符合包裝預(yù)期的使用功能；另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的相容性，即不可引入存在安全性風(fēng)險(xiǎn)的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求，且不會因?yàn)槲剿幤分械挠行С煞只蚬δ苄暂o料，影響藥品的質(zhì)量、療效和安全性。本文主要從相容性研究的過程和主要內(nèi)容兩個(gè)方面進(jìn)行解讀。
1相容性研究的過程
參考相關(guān)指導(dǎo)原則，包裝系統(tǒng)相容性研究過程主要可分為以下六個(gè)部分。
圖1 包裝系統(tǒng)相容性研究過程
01
信息的收集及評估
? 確認(rèn)包裝系統(tǒng)各組件的法規(guī)符合性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合性并獲得證明性材料；
? 收集包裝系統(tǒng)各組件的配方信息、加工助劑信息、清洗劑及清洗方式等基本信息，以便獲得添加劑及引入雜質(zhì)信息用于研究；
? 收集與藥品相關(guān)的處方組成、關(guān)鍵工藝參數(shù)、規(guī)格、裝量、儲存條件、給藥途徑、給藥方式和每日最大臨床使用劑量等信息，以便確定提取條件及雜質(zhì)研究限度。
02
擬定研究方案
根據(jù)包裝系統(tǒng)和藥品的特點(diǎn)，合理設(shè)計(jì)提取試驗(yàn)和/或模擬提取試驗(yàn)，方案需結(jié)合USP章節(jié)<1663>[5]、<1664>[6]、<660>[7]、<661>[8]中相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行設(shè)計(jì)，對于存在多種包裝規(guī)格相同材質(zhì)的品種，宜首選比表面積最大的包裝系統(tǒng)進(jìn)行提取試驗(yàn)，對于不同包裝材質(zhì)或者不同來源的均需進(jìn)行提取試驗(yàn)研究。參考 YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[9]中相關(guān)要求，提取試驗(yàn)和/或模擬提取試驗(yàn)需對3批空包裝系統(tǒng)進(jìn)行研究。
03
提取試驗(yàn)和/或模擬提取試驗(yàn)
? 采用適宜的溶媒、藥品或模擬藥品，選用一定的提取方式和提取條件，在較嚴(yán)苛的條件下，對包裝系統(tǒng)各組件或整個(gè)包裝系統(tǒng)進(jìn)行提取試驗(yàn)和/或模擬提取試驗(yàn)，對包裝系統(tǒng)各組件中的可提取無機(jī)物和有機(jī)物進(jìn)行定性定量研究，用化學(xué)分析的方式進(jìn)行初步風(fēng)險(xiǎn)評估，預(yù)測可能潛在的目標(biāo)浸出物，并依據(jù)研究過程中獲得已知可提取物的種類和水平信息，建立靈敏的、專屬的分析方法，以指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究；
? 安瓿瓶和注射劑瓶需首先評估玻璃脫片風(fēng)險(xiǎn)，可參考《ASTM F 1980:2002無菌醫(yī)療器械包裝的加速老化試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)指南》[10]，取0月的樣品在加速條件下進(jìn)行侵蝕實(shí)驗(yàn)，在短期內(nèi)得到相當(dāng)于長期條件的產(chǎn)品，同時(shí)用氫氧化鈉溶液制備陽性對照樣品，采用掃描電子顯微鏡(SEM)進(jìn)行檢測，同時(shí)關(guān)注 Si、B 和 Al 元素的變化趨勢及突躍點(diǎn)，突躍點(diǎn)可能預(yù)示著較高的脫片風(fēng)險(xiǎn)。
04
浸出物研究
采用所使用包裝系統(tǒng)的擬市售包裝的藥品(3批)進(jìn)行浸出物研究(遷移試驗(yàn))。對浸出物的檢測方法進(jìn)行充分的方法學(xué)研究，確認(rèn)檢測方法可專屬、準(zhǔn)確、靈敏、穩(wěn)定地檢出浸出物。遷移試驗(yàn)一般可與藥品穩(wěn)定性研究一同設(shè)計(jì)，檢測穩(wěn)定性試驗(yàn)相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)藥品中的浸出物，觀察浸出物的變化趨勢，對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行必要的統(tǒng)計(jì)分析和總結(jié)。
(注：吸附試驗(yàn)一般與藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行，相容性研究可不再考察。)
05
可提取物和/或浸出物安全性評估
采用列表的方式對可提取物和/或浸出物進(jìn)行安全性評估，可采用PDE法、SCT或QT法、TTC法等計(jì)算有機(jī)物雜質(zhì)限度，可采用結(jié)構(gòu)活性數(shù)據(jù)庫及互聯(lián)網(wǎng)等毒理學(xué)參考文獻(xiàn)獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行毒性評估；可參考 ICH Q3C[11]、ICH Q3D[12] 和 ICH M7[13] 雜質(zhì)評估思路進(jìn)行雜質(zhì)評估。
06
相容性評估結(jié)論 通過提取試驗(yàn)、模擬提取試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)結(jié)果及安全性評估結(jié)果確定包裝系統(tǒng)與藥品是否相容，包裝系統(tǒng)是否適用。
2 相容性研究的主要內(nèi)容
01
提取試驗(yàn)設(shè)計(jì)
圖2 提取試驗(yàn)設(shè)計(jì)
? 提取介質(zhì)：純化水、酸性緩沖溶液( pH 應(yīng)不高于藥品實(shí)際處方，一般選擇 pH2.5 緩沖液)、堿性緩沖溶液( pH 應(yīng)不低于藥品實(shí)際處方，一般選擇 pH10.0 緩沖液)、復(fù)溶后藥液/藥液(如活性成分干擾檢測，可選擇不含活性成分的空白制劑溶液)、乙醇水溶液(有機(jī)相比例應(yīng)不低于藥品實(shí)際處方，一般選擇50%乙醇溶液)、正己烷或二氯甲烷(僅適用于氣霧劑或特定用途)；
? 提取條件（溫度、時(shí)間）：一般需考慮生產(chǎn)工藝中可能的加熱因素，例如凍干工藝中最高溫度下的持續(xù)時(shí)間、終端滅菌溫度及持續(xù)時(shí)間、配液灌封過程中的最高溫度及持續(xù)時(shí)間。一般選擇40℃/60℃/121℃；30分鐘/60分鐘/12小時(shí)/24小時(shí)，可根據(jù)工藝特點(diǎn)選擇試驗(yàn)設(shè)備，烘箱、震蕩水浴槽或滅菌器；
? 提取方式：參考藥品生產(chǎn)工藝信息及藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。一般采取剪碎浸泡震蕩提取或整套裝置震蕩提取(可采用正立、倒置方式)。其中覆膜膠塞可根據(jù)其覆膜作用采用整個(gè)完整膠塞浸泡提取不進(jìn)行剪碎處理。
02
浸出物試驗(yàn)設(shè)計(jì)
圖3 浸出物試驗(yàn)設(shè)計(jì)
? 試驗(yàn)條件：參考說明書中貯藏條件及品種特點(diǎn)，結(jié)合 ICH 指導(dǎo)原則和中國藥典穩(wěn)定性指導(dǎo)原則擬定穩(wěn)定性放樣條件，一般穩(wěn)定的品種考察條件：
加速：40℃±2℃，75%±5%或30℃±2℃，65%±5%；
長期：25℃±2℃，60%±5%；
? 試驗(yàn)時(shí)間：按照產(chǎn)品效期進(jìn)行放樣點(diǎn)設(shè)計(jì)，并增加高于效期點(diǎn)的放樣點(diǎn)，一般按照加速3月、加速6月、長期6月、長期12月、長期24月、效期點(diǎn)、效期以上點(diǎn)。存在多規(guī)格的品種穩(wěn)定性考察樣品各規(guī)格均需檢測，同時(shí)關(guān)注不同材質(zhì)包裝系統(tǒng)的放樣方式，一般玻璃安瓿及半滲透材質(zhì)可選擇平放，注射劑瓶+膠塞可選擇正立和倒置均放置(例如加速3月、加速6月、長期6月、效期點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)均檢測，其他常規(guī)放樣點(diǎn)首選倒置方式樣品進(jìn)行檢測，如雜質(zhì)無明顯變化同時(shí)考慮元素雜質(zhì)的浸出風(fēng)險(xiǎn)較低，故可不再檢測正立樣品。
? 考察項(xiàng)目：通過提取試驗(yàn)、模擬提取試驗(yàn)(浸出物預(yù)試驗(yàn))進(jìn)行有機(jī)物及無機(jī)物評估，確定需繼續(xù)進(jìn)行浸出物研究的雜質(zhì)。其中 Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Si、B、Al 13種元素需研究。
03
可提取物和浸出物檢測方法
元素雜質(zhì)使用 ICP-MS、ICP-OES、AAS 等儀器進(jìn)行半定量和/或定量分析；有機(jī)物雜質(zhì)使用 GC-MS、LC-MS、HPLC、IC、GC 等儀器進(jìn)行半定量和/或定量分析。
04
可提取物和浸出物檢測方法驗(yàn)證
參考中國藥典指導(dǎo)原則 9101《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》[14]進(jìn)行方法驗(yàn)證:
? 半定量方法需進(jìn)行系統(tǒng)適用性和靈敏度驗(yàn)證；
? 定量方法需進(jìn)行專屬性、靈敏度、線性和范圍、精密度、準(zhǔn)確度等驗(yàn)證。
05
可提取物和浸出物的評估分析
圖4 可提取物和浸出物的評估分析
? 已知添加成分
? 從信息收集獲得已知添加成分，通過文獻(xiàn)調(diào)研獲得人每日允許暴露量(PDE)進(jìn)行半定量評估；
? 如無法獲得 PDE 值可參考 ICH Q3C、ICH Q3D 和 ICH M7 等指導(dǎo)原則，通過 LD50、TD50、LOEL、NOEL 等數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化得到評估限度。毒性數(shù)據(jù)可從結(jié)構(gòu)活性數(shù)據(jù)庫，如DEREK，ToxTree，LeadScope，CCRIS，HSDB，TOXNET，RTECS，TOXLINE CORE，TOXLINE SPECIAL，TOXBIO 和 TOXCAS，以及互聯(lián)網(wǎng)等毒理學(xué)參考文獻(xiàn)中獲得。
? 經(jīng)積累的可能存在的成分
由于彈性體的組成較復(fù)雜且存在較多的變更風(fēng)險(xiǎn)，故積累建立彈性體的可提取物數(shù)據(jù)庫很有必要，評估思路同已知添加成分。
? 需特殊關(guān)注的物質(zhì)
對于亞硝銨類、多環(huán)芳烴類、2-巰基苯并噻唑及指導(dǎo)原則中收錄的需關(guān)注的物質(zhì)建立經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行定量分析，以保證特殊關(guān)注雜質(zhì)在包裝系統(tǒng)中質(zhì)量可控。
? 未知成分
按照美國產(chǎn)品質(zhì)量研究所(PQRI)[15]中推薦的非腸道途徑產(chǎn)品的安全性閾值(SCT)為 1.5μg/天，界定閾值(QT)為 5μg/天，結(jié)合日服用最大藥量計(jì)算得到分析評價(jià)閾值(AET)，同時(shí)結(jié)合檢測儀器的特點(diǎn)選擇合適的內(nèi)標(biāo)進(jìn)行半定量評估，對未知雜質(zhì)進(jìn)行分析鑒定，經(jīng)鑒定可能有4種結(jié)果，確定的、可能的、不確定的、未知的，分別根據(jù)鑒定結(jié)果進(jìn)行再評估。
06
安全性評估及結(jié)論
? 可提取物
? 對于不超過 AET 的可提取物，可界定該提取物導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)小，在后續(xù)的浸出物研究試驗(yàn)中可不對該提取物進(jìn)行研究；
? 對于高于 AET 的可提取物，需進(jìn)行鑒別或結(jié)構(gòu)確認(rèn)以及半定量分析，進(jìn)行初步毒理學(xué)評估以判斷該物質(zhì)是否對人體有害。
1、若該提取物對人體無特殊安全性風(fēng)險(xiǎn)，則在后續(xù)的浸出物研究試驗(yàn)中可不對該提取物進(jìn)行研究;
2、若該提取物對人體有特殊的安全性風(fēng)險(xiǎn)或具有結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(SAR)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，則需在后續(xù)的遷移試驗(yàn)中進(jìn)行該提取物的研究。
? 浸出物
? 如果浸出物含量低于人體每日允許暴露量(PDE)或 SCT 時(shí)，可認(rèn)為浸出物的水平對人體產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的；
? 如果浸出物的含量高于 PDE ，則認(rèn)為浸出物的水平所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)是不可以接受的。如確定為包裝系統(tǒng)中的部分組件引入，建議更換包裝系統(tǒng)中該組件；
? 如果浸出物的含量高于 SCT ，需對化合物進(jìn)行鑒定，并明確是否存在警示結(jié)構(gòu)。如存在警示結(jié)構(gòu)，建議進(jìn)行該浸出物的細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)試驗(yàn)；如其 Ames 試驗(yàn)結(jié)果為陽性，并確定為包裝系統(tǒng)中的某個(gè)組件引入，建議更換包裝系統(tǒng)中該組件；如不存在警示結(jié)構(gòu)，則該浸出物的含量不得超過 QT 值，否則應(yīng)進(jìn)行毒理學(xué)評估。
參考文獻(xiàn)：
[1] 《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(國家藥品監(jiān)督管理局)
[2] 《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(國家藥品監(jiān)督管理局)
[3] 《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(國家藥品監(jiān)督管理局)
[4] 《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求(征求意見稿)》
[5] USP<1663> Assessment of Extractables associated with Pharmaceutical Packaging/delivery System.
[6] USP<1664> Assessment of Drug Product Leachables associated with Pharmaceutical Packaging/delivery System.
[7] <660> ConTAINERS —GLASS
[8] <661> ConTAINERS —PLASTICS
[9] YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》
[10] 《ASTM F 1980:2002無菌醫(yī)療器械包裝的加速老化試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)指南》
[11] 殘留溶劑指導(dǎo)原則 Q3C(R7)
[12] 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則 Q3D(R1)
[13] M7評估和控制藥物中 DNA 反應(yīng)性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)行業(yè)指南
[14] 中國藥典2020年四部指導(dǎo)原則 9101《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》
[15] PQRI美國產(chǎn)品質(zhì)量研究所-Product Quality Research Institute.
-END-
關(guān)于我們：
北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司分析測試中心擁有一千平米的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室，配備藥物分析領(lǐng)域的各種高端儀器設(shè)備40余臺，主要包括電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（ICP-MS）、液質(zhì)聯(lián)用儀（LC-MS/MS）、氣質(zhì)聯(lián)用儀（GC-MS/MS和GC-MS）、離子色譜儀（IC）、差示掃描量熱儀（DSC）、紅外光譜（IR）、高效液相色譜（HPLC，配備電噴霧檢測器CAD）和氣相色譜儀（GC）等。該中心不僅通過了ISO9001質(zhì)量管理體系認(rèn)證，并且即將獲得CNAS認(rèn)可資質(zhì)。檢測數(shù)據(jù)采集和處理系統(tǒng)均具備網(wǎng)絡(luò)版審計(jì)追蹤功能，可為廣大客戶提供安全、準(zhǔn)確、可靠和可追溯的檢測數(shù)據(jù)和結(jié)果。
該中心不僅研發(fā)技術(shù)團(tuán)隊(duì)高度專業(yè)化，檢測技術(shù)和藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富，而且有非常強(qiáng)大的業(yè)界知名專家組成的顧問團(tuán)隊(duì)，以及與島津和賽默飛儀器公司建立的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，可以使用世界上最先進(jìn)的儀器設(shè)備，為藥物研發(fā)企業(yè)提供專業(yè)、精準(zhǔn)、快速的檢測技術(shù)服務(wù)。
該中心的主要業(yè)務(wù)范圍包括：符合國家藥政法規(guī)的藥物全生命周期質(zhì)量研究、遺傳毒性雜質(zhì)檢測、痕量殘留物分析、元素雜質(zhì)檢測、藥品接觸系統(tǒng)相容性研究（藥包材、生產(chǎn)組件和給藥裝置等）、抗生素類藥物聚合物雜質(zhì)研究、未知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)解析、難獲得雜質(zhì)質(zhì)譜研究，以及使用Derek和Sarah軟件對含有遺傳毒性警示結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)進(jìn)行毒性預(yù)測等多個(gè)檢測技術(shù)領(lǐng)域。其中，聚合物雜質(zhì)研究和難獲得雜質(zhì)質(zhì)譜檢測為業(yè)界首創(chuàng)技術(shù)，可為藥物研發(fā)過程中的難點(diǎn)和痛點(diǎn)問題提供強(qiáng)有力的技術(shù)支持。
110102000668（1）號