在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校和英國劍橋大學等研究機構的研究人員描述了一種稱為“染色體碎裂（chromothripsis）”的現(xiàn)象如何破壞染色體，然后讓它們以最終促進癌細胞生長的方式重新組合。相關研究結果于2020年12月23日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer”。論文通訊作者為加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院細胞與分子醫(yī)學教授Don Cleveland博士和劍橋大學的Peter J. Campbell博士。
圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03064-z。
染色體碎裂是細胞歷史上的一種災難性突變事件，涉及其基因組的大規(guī)模重排，而不是隨著時間的推移逐漸獲得重排和突變?；蚪M重排是許多癌癥的關鍵特征，使突變的細胞生長或生長得更快，不受抗癌療法的影響。
論文第一作者、Cleveland實驗室博士后研究員Ofer Shoshani博士說，“這些重排可以在一個步驟中發(fā)生。在染色體分裂過程中，細胞中的一條染色體被粉碎成許多碎片，在某些情況下有數(shù)百條，然后按照打亂的順序重新組合。一些碎片會丟失，而另一些則作為染色體外DNA（extra-chromosomal DNA, ecDNA）持續(xù)存在。這些ecDNA中的一些促進了癌細胞的生長，并形成了稱為‘雙微體（double minute）’的微小尺寸染色體。”
這些研究人員在去年發(fā)表的一項研究中已發(fā)現(xiàn)在許多類型的癌癥中，多達一半的癌細胞都含有攜帶促癌基因的ecDNA。
在這項新的研究中，Cleveland、Shoshani及其同事們對染色體結構進行直接可視化觀察，以確定基因擴增的步驟以及對甲氨蝶呤（methotrexate）產(chǎn)生耐藥性的機制。甲氨蝶呤是最早的化療藥物之一，目前仍在廣泛使用。
這些研究人員對產(chǎn)生耐藥性的癌細胞的整個基因組進行了測序，揭示了染色體碎裂會啟動攜帶賦予抗癌治療抵抗性的基因的ecDNA形成。他們還確定了染色體內(nèi)部的基因擴增后，染色體碎裂是如何驅動ecDNA形成的。
Shoshani說，“染色體碎裂將染色體內(nèi)擴增（內(nèi)部）轉化為染色體外（外部）擴增，而且發(fā)生基因擴增后的ecDNA可以重新整合到染色體位置，以應對化療或放療造成的DNA損傷。這項新的研究突出了染色體碎裂在癌細胞內(nèi)發(fā)生擴增的DNA生命周期中所有關鍵階段的作用，這解釋了癌細胞如何變得更具侵襲性或耐藥性。”
Cleveland說，“我們鑒定出反復出現(xiàn)的DNA碎裂是抗癌藥物耐藥性的驅動因素，以及重新組裝碎裂的染色體片段所必需的DNA修復途徑，這使得能夠合理設計聯(lián)合藥物療法，防止癌癥患者產(chǎn)生耐藥性，從而改善其治療效果。”
參考資料：
1.Ofer Shoshani et al. Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03064-z.
2.How shattered chromosomes make cancer cells drug-resistant
https://medicalxpress.com/news/2020-12-shattered-chromosomes-cancer-cells-drug-resistant.html
110102000668（1）號