靶向類漿樹突細胞（pDC）成為治療SLE的潛力方向
近日，Viela Bio公司在美國風濕病學會上公布了VIB7734（ILT-7 mAb）在皮膚型紅斑狼瘡（CLE）的Ib期療效數(shù)據(jù)。本項研究（VIB7734.P1b.S1）共招募31例患者分為4組，患者在標準治療基礎上分別接受5/50/150mg,SC,Q4W，研究結果顯示，150mg組在降低IFN/pDC數(shù)/CLASI-A改善方面具有顯著優(yōu)勢，無不良事件增加（73% vs. 67%）。
表1.VIB774臨床研究概況
同樣靶向pDC的公司還有渤健，其在研的BIIB059為靶向血液樹突狀細胞抗原2(BDCA2)的全人源化IgG1單抗。在PhaseII-LILAC試驗中，招募具有皮膚表現(xiàn)的活動性SLE，患者接受BIIB059（450mg,SC,Q4W）治療，24周時疾病活躍關節(jié)總數(shù)的絕對改變量較安慰劑組降低3.4，達到主要終點，如下圖。
SLE與pDC的相關性
SLE是一種累及機體多個系統(tǒng)的自身免疫疾病，具體病因學不清楚，遺傳，免疫，內(nèi)分泌及環(huán)境等多種因素參與疾病進程（皮膚型紅斑狼瘡相對局限，臟器損傷相對輕微）。美國患病率72.1-74.4/10萬，中國患病率居世界第二（70/10萬），約有患者100萬，女性發(fā)病風險是男性的10倍。由于SLE對器官造成的損傷往往是不可逆的，疾病的早期診治十分重要，但我國由于風濕免疫?？葡鄬θ狈?，患者臨床表現(xiàn)異質性大，早期患者常因癥狀就診而散落于不同科室，早期診斷困難。另一方面，SLE治療藥物有限，常規(guī)用藥為糖皮質激素，治療不規(guī)范或患者依從性不好常導致疾病反復，系統(tǒng)損傷呈進行性加重。
50-75%的成人及高達90%的兒童SLE患者I-IFN調節(jié)基因呈上調，SLE患者循環(huán)系統(tǒng)pDC數(shù)量是降低的，炎性組織如皮膚/腎臟中pDC常被激活。ILT-7是pDC的表面Marker，而pDC則是產(chǎn)生IFNα最主要的細胞。pDC/IFN導致SLE發(fā)病的潛在機制如下：包含自體核酸的免疫復合物、中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）等刺激pDC產(chǎn)生I-IFN，IFN一方面作用于多種免疫細胞，如T、B、Th17等，促進自身抗體的產(chǎn)生；另一方面，IFN與受體結合通過激活下游信號通路參與炎性反應。
圖1. pDC/IFN導致SLE發(fā)生的潛在機制
已上市的SLE藥物
除傳統(tǒng)羥氯喹、糖皮質激素等，在過去60年中，貝利尤單抗 (BLys, GSK）是首個SLE領域獲批的生物制劑（2011，F(xiàn)DA），2017年皮下制劑上市，中國于2019年批準與常規(guī)治療聯(lián)用，治療常規(guī)治療下仍高疾病活動性且自身抗體陽性的成人患者，公布價格為1976元/120mg（推薦劑量10mg/kg，60kg成人單次注射價格為9880元）。聯(lián)合標準治療后，將達到SRI-4復合評分標準的比例提高9-14%（表2）。
表2.52周治療后患者臨床響應情況
*備注：以上數(shù)據(jù)來自FDA-Lable，其中試驗組均為Benlysta 10mg/kg+標準治療
繼貝利尤單抗后，另一款值得關注的國產(chǎn)創(chuàng)新藥將于近期獲批，來自于榮昌生物的RC18 (TACI-Fc，同時靶向BLyS/APRIL)，臨床數(shù)據(jù)顯示，RC18聯(lián)合標準治療顯著提高SRI-4響應率，79.2% vs 32.0% (vs. placebo)。
盤點其他在研生物制劑
目前，除上述已經(jīng)提到的靶點，還有如下一些靶點在研（包括但不限于）。
表3.臨床階段SLE在研靶點
盡管目前一些藥物獲得了陽性數(shù)據(jù)，但很多同類靶點未能在臨床試驗中達到主要終點，包括熱門靶點BAFF，IFNR等。除藥物本身的原因，患者極大的異質性、研究者經(jīng)驗的缺乏、伴隨藥物對試驗藥物的療效影響等都可能成為潛在的失敗原因。此外，不同試驗中所用的評價標準也不盡相同，不同復合指標也可能導致不同的試驗結果。
近年來，對SLE發(fā)病機制的認識及新療法的不斷出現(xiàn)，階段性的成果使該領域顯現(xiàn)出希望的微光，但臨床研發(fā)的難度依然不小，改善患者生存仍是當前面臨的巨大挑戰(zhàn)。
110102000668（1）號