全球范圍普通成年人非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)的患病率為15%-30%,其中15%-25%進(jìn)展為NASH,10年后肝硬化的發(fā)病率達(dá)15%-20%,而脂肪性肝硬化患者發(fā)生原發(fā)性肝細(xì)胞癌、肝衰竭以及移植肝復(fù)發(fā)的概率為30%-40%。
非酒精性肝病類演化圖譜
美國(guó)NAFLD與NASH患者總數(shù)達(dá)8000萬(wàn)人,其中約1500萬(wàn)人為NASH患者。中國(guó)NAFLD發(fā)病率為20%,大概有2-3億NAFLD患者,全國(guó)預(yù)計(jì)有3000多萬(wàn)NASH患者。肥胖、Ⅱ型糖尿病、高血脂高血壓是NAFLD的三大危險(xiǎn)因素,肥胖人群中NAFLD的發(fā)病率高達(dá)70%,隨著肥胖和三高人群的增加,NAFLD患病率呈上升趨勢(shì)。
NAFLD的主要特征是脂肪在肝臟中過(guò)度堆積,在堆積的脂肪和其他因素的影響下,肝臟承受較大代謝和氧化壓力,引起持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng),炎癥反應(yīng)標(biāo)志著NAFLD進(jìn)入NASH階段。NASH屬于NAFLD的一個(gè)子集或者惡性進(jìn)展階段,主要特征是慢性炎癥和伴隨而來(lái)的肝細(xì)胞凋亡。如果在此階段得不到控制,受損傷的肝細(xì)胞死亡后,肝臟會(huì)啟動(dòng)自身的損傷修復(fù)機(jī)制,以補(bǔ)充死亡的肝細(xì)胞,纖維化則是伴隨肝臟損傷修復(fù)過(guò)程的生理反應(yīng)。由于慢性炎癥和過(guò)度負(fù)荷導(dǎo)致的肝臟代謝毒性會(huì)持續(xù)造成肝細(xì)胞死亡,肝纖維化過(guò)程就一直存在且累積,而累積的肝纖維化最終引起肝硬化。目前對(duì)于NASH的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確,遺傳易感性與多元代謝相互作用被認(rèn)為是主要發(fā)病因素。潛在用于治療NASH的在研藥物針對(duì)的靶點(diǎn)眾多,一個(gè)原因是致病機(jī)理不明確,另一個(gè)原因是很多靶點(diǎn)從其他適應(yīng)癥擴(kuò)展而來(lái)。根據(jù)NASH病因的復(fù)雜程度和在研藥物的臨床結(jié)果,未來(lái)聯(lián)合用藥將是重要趨勢(shì)。
NASH藥物作用靶點(diǎn)
針對(duì)NASH開(kāi)發(fā)的藥物主要從代謝、炎癥、纖維化三個(gè)方向出發(fā),其中代謝類靶點(diǎn)又可分為膽酸相關(guān)靶點(diǎn)、脂代謝相關(guān)靶點(diǎn)和糖代謝相關(guān)靶點(diǎn)。脂代謝相關(guān)靶點(diǎn)包括PPARα/δ激動(dòng)劑、TRβ受體激動(dòng)劑、ACC抑制劑、ANGPTL3抑制劑、FGF-21類似物等;葡萄糖代謝相關(guān)靶點(diǎn)包括PPARα/δ激動(dòng)劑、GLP-1、果糖酶抑制劑、SGLT-2抑制劑、mTOR增敏劑等;膽酸類相關(guān)靶點(diǎn)包括FXR抑制劑、FGF-19類似物。炎癥靶點(diǎn)包括氧化壓力、炎癥和免疫系統(tǒng)等方面靶點(diǎn),包括ASK-1、TLR-4、CCR2/5、Caspase抑制劑、AOC3抑制劑、NKT細(xì)胞抑制劑等??估w維化靶點(diǎn)包括CCR2/5、ASK1、Caspase、5-LO等。
NASH常見(jiàn)靶點(diǎn)及代表性在研藥物