10月8日，默沙東在2020年HIV藥物治療國際大會（HIV Glasgow 2020）上公布了評估新型口服核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)位抑制劑（NRTTI）islatravir與Pifeltro（doravirine，多拉韋林）二藥方案（2DR）治療初治（即先前沒有接受過治療）HIV-1成人感染者2b期試驗（NCT03272347）的96周數(shù)據(jù)。
結(jié)果顯示，這款2DR在維持病毒學(xué)抑制（HIV-1 RNA＜50拷貝/毫升）的患者比例方面與三合一藥物Delstrigo（doravirine/3TC/TDF）相似，并與48周結(jié)果一致。額外的96周數(shù)據(jù)顯示，在2DR治療組和Delstrigo治療組中，符合方案定義的病毒學(xué)失?。≒DVF）的患者比例都很低，而且2個治療組中均沒有患者達(dá)到抗藥性測試標(biāo)準(zhǔn)。
此外，默沙東還公布了MK-8507的1/1b期研究結(jié)果，這是一款處于研發(fā)階段的每周一次口服非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）。數(shù)據(jù)表明，MK-8507的抗病毒效力和藥代動力學(xué)，支持進(jìn)一步評估該藥作為一種每周口服一次的療法，作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）聯(lián)合用藥方案的一部分，用于HIV-1感染的治療。
Islatravir（MK-8591）化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來源：medchemexpress.cn）
Pifeltro（doravirine，100mg）是一種新型、每日一次的NNRTI，適用于聯(lián)合其他ARV藥物，用于治療HIV-1成人感染者，具體為：（1）用于無既往ARV治療史的患者；（2）用于接受穩(wěn)定ARV方案實現(xiàn)病毒學(xué)抑制（HIV-1 RNA＜50拷貝/毫升）、沒有治療失敗史、沒有已知的與doravirine耐藥相關(guān)替代突變的患者，取代其當(dāng)前ARV方案。
Delstrigo是一種三合一復(fù)方藥物，由固定劑量的新型NNRTI doravirine（DOR，100mg）與拉米夫定（3TC，300mg）和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF，300mg）組成。該藥是一種每日一次的片劑，作為一種完成治療方案，用于治療HIV-1成人感染者，具體為：（1）用于無既往ARV治療史的患者；（2）用于接受穩(wěn)定ARV方案實現(xiàn)病毒學(xué)抑制（HIV-1 RNA＜50拷貝/毫升）、沒有治療失敗史、沒有已知的與Delstrigo每個組分（doravirine、3TC、TDF）耐藥相關(guān)替代突變的患者，取代其當(dāng)前ARV方案。Delstrigo藥物標(biāo)簽中含有一則黑框警告，提示治療后乙肝病毒（HBV）感染急性加重的風(fēng)險。
療效和安全性數(shù)據(jù)
在這項國際性、多中心臨床試驗中，初治HIV-1成人感染者被隨機分配（1:1:1:1）至4個每日一次口服治療組：islatravir 0.25 mg（n=29）、0.75 mg（n=30）、2.25 mg（n=31）聯(lián)合doravirine（100 mg）和3TC（300 mg），Delstrigo（n=31）。在至少治療24周后，3個islatravir治療組中實現(xiàn)病毒學(xué)抑制（HIV-1 RNA＜50拷貝/毫升）且不符合PDVF標(biāo)準(zhǔn)的患者，轉(zhuǎn)向2DR治療（包含原先相同劑量的islatravir和doravirine[100mg]，不含3TC）。
在第96周，在所有劑量水平下，islatravir+doravirine方案維持了病毒學(xué)抑制（HIV-1 RNA＜50拷貝/毫升）。具體而言，治療第96周，在islatravir 0.25mg、0.75mg、2.25mg劑量組中，分別有86.2%（25/29）、90.0%（27/30）、67.7%（21/31）的患者維持病毒學(xué)抑制，Delstrigo治療組為80.6%（25/31）。在islatravir 2.25mg劑量組中，數(shù)值上降低的病毒學(xué)抑制率主要是由于研究前48周治療期間較高的停藥率所致。
第96周時，與Delstrigo治療組（22.6%）相比，islatravir各劑量組發(fā)生藥物相關(guān)不良事件（AE）的患者比例（7.8%）更低。在第48周至第96周期間，任何組均未報告其他與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件?；谶@些結(jié)果，0.75mg劑量islatravir將用于進(jìn)一步的臨床開發(fā)。
PDVF分析結(jié)果
96周分析顯示，PDVF的發(fā)生率很低，所有因PDVF而中止治療的患者HIV-1 RNA水平均＜80拷貝/毫升，低于臨床顯著水平200拷貝/毫升。沒有患者符合耐藥性測試標(biāo)準(zhǔn)（HIV-1 RNA＞400拷貝/毫升）。PDVF被定義為：實現(xiàn)病毒學(xué)抑制后確認(rèn)的HIV-1 RNA水平≥50拷貝/毫升的病毒反彈，或?qū)χ委煙o反應(yīng)且確認(rèn)的HIV-1 RNA≥50拷貝/毫升。
在第96周，共有7例患者符合PDVF定義并停止試驗。如前所述，在第48周，6例患者確認(rèn)了PDVF，islatravir各治療組合并發(fā)生率為5.6%（5/90；4例反彈，1例無反應(yīng)）、Delstrigo組為3.2%（1/31；1例反彈）。在2.25mg islatravir劑量組中，只有1例患者因PDVF（反彈）停止治療。任何治療組的患者均未達(dá)到抗藥性測試標(biāo)準(zhǔn)，因為所有符合PDVF定義的患者HIV-1 RNA水平均＜80拷貝/毫升。在42天隨訪期內(nèi)，因PDVF停藥的7例患者中有3例在改用新方案后仍表現(xiàn)低水平病毒血癥。
腎臟安全分析結(jié)果
96周探索性分析顯示無腎臟安全問題。在每次研究訪視時（包括第1天、第48周、第96周）測量血清肌酐。估計的腎小球濾過率（eGFR）采用腎臟病飲食改良（MDRD）公式計算。
在第48周和第96周，所有治療組的血清肌酐和eGFR的中位數(shù)變化很小。0.25mg islatravir組的2例患者出現(xiàn)血清肌酐較基線水平增加≥0.5 mg/dL的情況，并在下一次研究訪視中得到解決：1例患者在第16周（1.7 mg/dL），另一例患者在第60周（1.7 mg/dL）和第84周（1.9 mg/dL）。沒有患者血清肌酐增加≥1.0 mg/dL或增加一倍。islatravir治療組有12%（11/90）、Delstrigo組有16%（5/31）的患者eGFR與基線相比降低超過30%，并且在大多數(shù)情況下是短暫的。
Islatravir治療組有4%（4/90）的患者出現(xiàn)eGFR＜60毫升/分鐘/1.73平米，其中3例患者是短暫的（第4例eGFR＜60毫升/分鐘/1.73平米從基線持續(xù)至第96周）。腎臟生物標(biāo)志物，包括尿白蛋白、白蛋白/肌酐比值、β-2微球蛋白/肌酐比值或視黃醇結(jié)合蛋白/肌酐比值，均未觀察到有臨床意義的變化。未觀察到islatravir聯(lián)合doravirine對腎臟影響的劑量-反應(yīng)關(guān)系，也沒有患者因腎臟不良事件而停止治療。
參考來源：Merck Announces Week 96 Data from Phase 2b Study evaluating Islatravir in Combination With Doravirine in Adults With HIV-1 Infection
110102000668（1）號