新生小鼠的脊髓損傷竟能幾乎完全恢復！究竟是什么在起作用？

脊髓損傷是脊柱損傷最嚴重的并發(fā)癥，往往導致?lián)p傷節(jié)段以下肢體嚴重的功能障礙，例如運動或感覺功能完全喪失，或者僅保留部分運動或感覺功能，這給患者帶來了身體和心理上的嚴重傷害。不過，最近的一項新發(fā)現(xiàn)為促進成年哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)無疤痕愈合帶來了新的希望。

10月7日，來自哈佛醫(yī)學院的研究人員在《Nature》上發(fā)表了他們的最新研究：與魚類和兩棲動物相似，脊髓損傷的新生小鼠能夠?qū)崿F(xiàn)無疤痕傷口愈合和自發(fā)性軸突再生，而小膠質(zhì)細胞是新生小鼠具有這種修復性損傷反應的主要協(xié)調(diào)者。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2795-6

出生后第2天（P2）受傷的小鼠在受傷后兩周，其病變遠端的脊髓中可以觀察到許多血清素神經(jīng)軸突，而P7、P20或成年階段的小鼠軸突再生很少或沒有發(fā)生。除血清素軸突外，P2損傷后皮質(zhì)脊髓束（CST）軸突也到達了腰髓。值得注意的是，僅在新生兒早期（P2），脊髓損傷后才能建立軸突生長的許可環(huán)境。

新生小鼠脊髓擠壓傷后無疤痕的傷口愈合

研究人員使用單細胞RNA測序和功能分析發(fā)現(xiàn)，在損傷反應的急性期，這些促進愈合的小膠質(zhì)細胞具有多種角色，它們能瞬時分泌纖連蛋白及其結合蛋白，從而在切割端之間建立有效的橋接。此外，新生小鼠的小膠質(zhì)細胞還具有強大的消炎特性，它們會表達幾種細胞外和細胞內(nèi)肽酶抑制劑及與應對炎癥有關的其他分子，而這是成年小鼠做不到的。

從出生后第2天損傷小鼠的病變部位分離出的小膠質(zhì)細胞的scRNA-seq分析

此外，與成年病變中小膠質(zhì)細胞的永久激活相反，新生兒小膠質(zhì)細胞的激活是短暫的。它們會經(jīng)歷快速、自發(fā)的狀態(tài)轉換，然后回到穩(wěn)態(tài)。而這種暫時控制對于無疤痕的傷口愈合過程至關重要。

研究結果還表明，肽酶抑制劑在新生小鼠和成年小鼠病變中均具有重建穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細胞的作用。研究人員將新生小膠質(zhì)細胞或肽酶抑制劑治療的成年小膠質(zhì)細胞移植到損傷后的成年小鼠中，發(fā)現(xiàn)其改善了愈合和軸突再生。

移植的新生小膠質(zhì)細胞或蛋白酶抑制劑治療的成年小膠質(zhì)細胞可改善成年小鼠的傷口愈合和軸突再生

研究人員表示，未來的研究應確定與恢復穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細胞有關的其他分子成分，并在脊髓損傷模型中測試其功能。此外，鑒于慢性激活和功能異常的小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)退行性疾病之間的關系，探索蛋白酶抑制劑和其他新生小膠質(zhì)細胞中獨特的分子在這些疾病中的潛在應用將有重要意義。

參考資料：

[1] Microglia-organized scar-free spinal cordrepair in neonatal mice.