7月，阿諾醫(yī)藥開發(fā)的PI3K抑制劑Buparlisib（AN2025）在中國獲NMPA批準進入國際多中心III期臨床，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC，簡稱頭頸癌）。而更讓業(yè)界關(guān)注的地方是，這款代號AN2025的1類新藥，采取了頗為領(lǐng)先的全球同步開發(fā)策略。
阿諾醫(yī)藥董事長兼CEO路楊
“我們應(yīng)該是國內(nèi)僅有的按照跨國藥企（MNC）標準做Global III期臨床的幾家藥企之一，”接受采訪時，阿諾醫(yī)藥CEO路楊回應(yīng)說，“這項試驗?zāi)依藲W美、日本、中國等十幾個主流藥品市場的國家，并且于全球同步開展。”
此前的II期臨床，Buparlisib還拿到了同類型方案中的最佳數(shù)據(jù)。路楊表示，Buparlisib不僅是第一個將頭頸癌二線治療的中位生存期（mOS）拉高到10個月的藥物（行業(yè)的最佳數(shù)值約為6個月），而且實現(xiàn)40%左右的客觀緩解率（ORR）。
基于這一結(jié)果，美國FDA授予其快速審批通道資格（Fast-Track），并同意阿諾醫(yī)藥以O(shè)RR的期中分析結(jié)果提前申報NDA。
上述只是這支潛力股的冰山一角。除了AN2025，阿諾醫(yī)藥還有兩款進入臨床的新藥。其中，可通過靜脈注射給藥的溶瘤病毒AN1004（Pelareorep）項目，也獲得FDA的Fast-Track；潛在FIC腫瘤免疫AN0025（EP4拮抗劑）項目，1b期臨床數(shù)據(jù)已在2019年ESMO上公布。
要知道，如果從股份制改革更名算起，阿諾醫(yī)藥才成立四年。這不得不讓公眾對這家杭州創(chuàng)新藥企業(yè)產(chǎn)生濃厚的興趣。
臨床管線、自研平臺、全球人才機制
阿諾打造“中國速度”的三個“引擎”
在阿諾醫(yī)藥官網(wǎng)的管線介紹頁面，阿諾醫(yī)藥只列出了三款臨床階段的產(chǎn)品。通過進展示意圖，訪問者可以看到AN1004和AN2025都已進入三期臨床階段。而要理解支撐阿諾醫(yī)藥快速推進項目的立足點，顯然也需在圖片之外挖掘。
值得注意的是，AN2025的IND獲批時間，多少透露出阿諾醫(yī)藥的臨床開發(fā)策略優(yōu)勢。在國家藥品審評中心同意阿諾醫(yī)藥提交的III期臨床試驗方案之前，AN2025已經(jīng)順利獲得美國、加拿大藥監(jiān)部門的批準。
“阿諾采用的思路，是先在歐洲和美國完成早期的藥效驗證，然后在III期臨床時，引入中國作為其中一個注冊上市地進行開發(fā)。”路楊解釋在中美之間臨床速度相差較大的問題時說，“之所以選擇這樣的開發(fā)方式，一方面是因為歐美的臨床Leading PI相對來說有更加豐富的一期臨床經(jīng)驗。其次，我們開發(fā)的都是First In Class藥物，現(xiàn)階段，來自于歐美的早期臨床數(shù)據(jù)，更能被業(yè)界所認可。”
不過，阿諾醫(yī)藥在開發(fā)策略的具體組合上，要顯得更為靈活。從諾華引進AN2025時，這一項目已采用歐美的CDMO機構(gòu)進行臨床樣品生產(chǎn)。出于產(chǎn)品快速上市的考量，阿諾醫(yī)藥并沒有進行CDMO的變更。而AN0025尚在早期臨床，涉及較多的臨床藥品生產(chǎn)，阿諾醫(yī)藥便選擇將之放在國內(nèi)，與藥明康德合作推進。
更為重要的助推引擎，則是阿諾醫(yī)藥建立起的腫瘤靶點驗證和篩選平臺。
據(jù)阿諾醫(yī)藥生命科學(xué)部負責(zé)人何南海博士介紹，這一PIT-2D（Platform for Immune Therapeutics Discovery and Development）免疫藥物開發(fā)平臺，不僅可以用來快速鑒定I/O藥物對免疫細胞的功能，同時也可以有效地評估不同I/O藥物在聯(lián)用上的潛力和相應(yīng)的毒副作用，為免疫藥物的早期開發(fā)提供了“一站式”的解決方案。
“通過對一系列已上市的、對免疫系統(tǒng)有著不同功效的藥物在擁有‘全鏈條’I/O免疫反應(yīng)體系的PIT-2D平臺上的測試和分析，我們開發(fā)出了相應(yīng)算法，來有效地預(yù)測I/O藥物的成藥性、聯(lián)用性以及后期的可開發(fā)性。”何南海進補充說。
“畢業(yè)于名校美國加州大學(xué)伯克利分校的何博士是非常出色的科學(xué)家，當時已經(jīng)拿到美國多所高校助理教授的Offer。他到阿諾后，主導(dǎo)了很多創(chuàng)新的生物學(xué)機制探索，包括搭建了阿諾現(xiàn)在的PIT-2D平臺。”路楊回憶，為了打動這位同學(xué)一起創(chuàng)業(yè)，他先后數(shù)次飛往美國，跟何南海及其家人反復(fù)溝通。這種態(tài)度也為阿諾醫(yī)藥攢聚了一大批優(yōu)秀的科研人員。
多元、激情、效率，是路楊給這支30多人管理團隊的描述。阿諾醫(yī)藥容納了多國人士，他們擁抱創(chuàng)新，同時保持高效。公司內(nèi)部把“接受科學(xué)的風(fēng)險，厭惡除了科學(xué)之外的任何風(fēng)險”奉為行動準則。為了達成目的，路楊構(gòu)建了一個開放的科學(xué)討論與決策環(huán)境：“我們不會注重行政級別的高低，更多是從科學(xué)的角度來劃分話語權(quán)，只要你的科學(xué)是正確的。”
事實證明，這樣的人才協(xié)作機制讓阿諾醫(yī)藥闊步向前。以License in 衛(wèi)材的E7046（EP4拮抗劑，現(xiàn)代號為AN0025）為例，通常大公司對引進產(chǎn)品的評估調(diào)研需要做幾個月，但在阿諾醫(yī)藥，這個周期只花了兩個星期，且并沒有因為求快而降低質(zhì)量，跳過環(huán)節(jié)。
腫瘤免疫治療的雞尾酒療法（Cocktail Therapy）
阿諾醫(yī)藥“C藥”戰(zhàn)略：后PD-1時代腫瘤免疫治療的新出口
除了與速度相關(guān)聯(lián)的“全球新”，阿諾醫(yī)藥創(chuàng)立之初便定位通過腫瘤免疫治療，把癌癥作為一種非致命乃至可治愈的疾病進行攻克?？蓡栴}是，自2014年2個PD-1抗體藥物相繼獲批上市，抗癌進入免疫治療時代，這一賽道的競爭已頗為激烈。
“因為在腫瘤免疫治療1.0時代，它本身就是一個‘跨代’的革命性技術(shù)。換句話說，腫瘤免疫療法處于非常早期，所以但凡在此基礎(chǔ)上做出一點微創(chuàng)新，你都可以獲得很大的成功。”路楊認為，“隨著微創(chuàng)新的紅利消退，失敗風(fēng)險走高，雖然業(yè)界出現(xiàn)部分公司將重心轉(zhuǎn)到靶向治療領(lǐng)域，但這更多是一個暫時的停滯。”
路楊以智能手機取代功能手機的趨勢打比方，相信免疫治療仍舊是腫瘤治療的主要方向。而拐點的出現(xiàn)，則在于提升免疫治療的有效率。
如果把單獨使用CAR-T/PD-(L)1 抑制劑看作是第一代腫瘤免疫治療，把PD-(L)1 抑制劑聯(lián)合化療等其他療法聯(lián)用看作是第二代腫瘤免疫治療，二者在實體腫瘤病人中的ORR分別在20%和40% 左右。這明顯不能滿足臨床的需求，想要實現(xiàn)腫瘤免疫療法替代傳統(tǒng)治療手段，前提是達到極高的響應(yīng)率、極長的生存期，以及極低的不良反應(yīng)（AE）。
阿諾醫(yī)藥的目標正是在此。按照其設(shè)想，作為第三代腫瘤免疫治療的雞尾酒療法（Cocktail Therapy），最終可以達到極高的ORR。
從作用方式上區(qū)分，當前的腫瘤免疫治療大體有兩條路徑，一是針對免疫檢查點。PD-1、CTLA-4等分子表達于免疫細胞上，能抑制免疫細胞功能，使腫瘤發(fā)生逃逸，所以有必要對其干預(yù)；二是針對T細胞。借助細胞工程技術(shù)，增強和激發(fā)機體的抗腫瘤免疫能力，加速清除腫瘤細胞。阿諾醫(yī)藥所開發(fā)的雞尾酒療法，將這兩種思路結(jié)合，并引入其他免疫療法進行聯(lián)用，最大效率地治療絕大多數(shù)實體瘤。
“市面上還未出現(xiàn)這種治療方案，而這也會成為阿諾的在I/O領(lǐng)域的‘殺手锏’。”路楊透露，阿諾醫(yī)藥內(nèi)部將這一項目稱為“C藥”，當它推向臨床后，有望改變現(xiàn)在的腫瘤治療格局。“我們認為，未來手術(shù)將不再成為中早期腫瘤患者的治療選擇，首先使用‘C藥’，80%-90%患者的腫瘤就可以得到控制，后續(xù)也能通過長期服用‘C藥’維持長期的生存。”路楊進一步設(shè)想。
當寫意君問及，對三四個藥物的聯(lián)用，臨床階段會否增加更多的工作，來驗證出一個具備優(yōu)勢的組合時？路楊指出，理論上確實如此，但由于阿諾醫(yī)藥的產(chǎn)品并非同一時間進入臨床，所以當最后一個藥物進行聯(lián)用時，之前的AN1004、AN2025、AN0025等可能已經(jīng)獲批上市。這些基礎(chǔ)，都將為后續(xù)的“C藥”開發(fā)提供幫助，減少難度。
真正讓路楊在意的是經(jīng)過“C藥”治療后，仍出現(xiàn)腫瘤逃逸的那極小部分患者。“比如說，5年、10年以后，腫瘤細胞可能把 MHC（主要組織相容性復(fù)合體）給甩掉了，T細胞無法識別腫瘤，到時候用什么技術(shù)手段去治療腫瘤？這就是下一步需要考慮的問題了。”路楊說，阿諾醫(yī)藥在“C藥”戰(zhàn)略之外，已開始對后一種情況進行布局。
深耕藥物開發(fā)，合作推進商業(yè)化
力爭每年新增1-2個臨床產(chǎn)品
“C藥”戰(zhàn)略并非無源之水，其雛形就來自阿諾醫(yī)藥的合作探索。
2019年1月，基于AN0025在臨床前研究中的良好表現(xiàn)，阿諾醫(yī)藥與默沙東達成協(xié)議，共同開展AN0025聯(lián)合PD-1單抗Keytruda用于非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、宮頸癌和尿路上皮細胞癌等五種適應(yīng)癥的臨床試驗。
“在合作方式上，默沙東免費提供‘K藥’（Keytruda），跟阿諾的EP4拮抗劑AN0025來進行試驗。具體的臨床費用由阿諾來承擔，默沙東擁有這個聯(lián)用進入III期臨床之后的優(yōu)先合作權(quán)。”路楊稱，AN0025還會同其他的腫瘤免疫治療藥物開展更多的組合探索，以支持適應(yīng)癥擴展和市場開發(fā)，“最快在今年9月份，阿諾將對外披露一個deal，目前還在另外一個大公司內(nèi)部的審批流程中。”
此前的公開報道顯示，前列腺素E2（PGE2）和其受體EP4能誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制性的腫瘤微環(huán)境，對腫瘤的進展起到關(guān)鍵作用。EP4拮抗劑通過與前列腺素E2（PGE2）競爭性結(jié)合到EP4受體上，可以反轉(zhuǎn)PGE2的腫瘤免疫抑制作用，增強機體免疫功能。這種機制也為阿諾醫(yī)藥的腫瘤免疫治療提供可能。
路楊還認為，不僅在AN0025項目上，整個腫瘤免疫治療的突破都有賴于學(xué)術(shù)界、工業(yè)界等多方努力。“每年工業(yè)界做那么多的臨床實驗，背后都需要我們對科學(xué)有非常深入的理解，對未來技術(shù)發(fā)展的趨勢進行預(yù)判。“
“阿諾的成就是來自現(xiàn)有的一些研究結(jié)果，從這一點上說，我們是非常擁抱合作的。”路楊繼續(xù)說，“就像‘C藥’，也是以往大量的腫瘤免疫治療臨床試驗，讓我們看到腫瘤微環(huán)境領(lǐng)域這類方向，進而做出有價值的選擇。”
對于未來的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化，阿諾醫(yī)藥同樣有自己的考量。讓寫意君感到詫異的是，雖然國內(nèi)的政策環(huán)境利好，有些園區(qū)條件也相當優(yōu)越，阿諾醫(yī)藥至今沒有自建生產(chǎn)基地的想法。
“國內(nèi)有些藥企起步早，MAH制度不夠完善，CDMO行業(yè)的競爭還不明朗，這些時代背景因素促成它們有自建工廠的必要。但現(xiàn)在環(huán)境不一樣了，外國的頭部MNC其實已在精簡它們的工廠資產(chǎn)，這變成另一個趨勢。”
路楊給阿諾醫(yī)藥的定位始終圍繞著全球首創(chuàng)新藥研發(fā)，核心是創(chuàng)新，在現(xiàn)有的資源下，盡快把新藥推向市場是第一要務(wù)，因此公司要把錢花在刀刃上。
除了進入臨床的三款新藥外，阿諾醫(yī)藥目前儲備了多款臨床前在研產(chǎn)品。路楊希望，未來阿諾醫(yī)藥每年可以新增1-2個產(chǎn)品進入臨床試驗，通過不同階段的管線組合，形成自身持續(xù)擴大的社會與商業(yè)價值。
110102000668（1）號