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從多靶點到高選擇,全球FGFR抑制劑管線已初具規(guī)模!

發(fā)布日期:2020-08-12   來源:新浪醫(yī)藥/藥瘋   瀏覽次數(shù):0
核心提示:導讀:近年來,F(xiàn)GFR靶點及其抑制劑在腫瘤領(lǐng)域受關(guān)注度極高,從多靶點藥物的覆蓋,到高選擇性泛靶點抑制劑的開發(fā),再到亞型高選擇
 導讀:近年來,F(xiàn)GFR靶點及其抑制劑在腫瘤領(lǐng)域受關(guān)注度極高,從多靶點藥物的覆蓋,到高選擇性泛靶點抑制劑的開發(fā),再到亞型高選擇抑制劑的深挖,F(xiàn)GFR的靶點成藥性已被證實。

近年來,F(xiàn)GFR靶點及其抑制劑在腫瘤領(lǐng)域受關(guān)注度極高,從多靶點藥物的覆蓋,到高選擇性泛靶點抑制劑的開發(fā),再到亞型高選擇抑制劑的深挖,F(xiàn)GFR的靶點成藥性已被證實。而相關(guān)聯(lián)的高選擇性抑制劑,也于近年相繼獲FDA批準上市。隨著國外FGFR高選擇性抑制劑的市場推進,該靶點方向的研究已經(jīng)到了什么程度?已上市藥物覆蓋的范圍是怎樣的?國內(nèi)對于該靶點藥物的開發(fā)又到什么階段?筆者總結(jié)如下。

 

1.FGFR生物學功能介紹

 

FGFRs,成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factors receptors),是一類經(jīng)典的RTKs,其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種受體,均由胞外區(qū)-跨膜區(qū)-胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)三個部分組成。FGFs結(jié)合FGFRs后引起二聚化,導致其胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的多個酪氨酸殘基自磷酸化而活化。活化的FGFRs通過磷酸化而激活其底物PLCγ和信號銜接蛋白FRS2,其底物再激活下游的PI3K/AKT、PKC、STATS等信號通路(典型腫瘤通路)。

 

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圖1.1:FGF/FGFR信號通路

(圖源:https://doi.org/10.1016/j.breast.2017.10.014)

 

FGFR的高表達、突變等導致其信號通路異常激活,與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。與腫瘤相關(guān)的疾病有肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、慢性粒細胞白血病、膽管癌、腦膠質(zhì)母細胞瘤、軟骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等。也與非腫瘤疾病相關(guān),如骨骼疾?。B縫早閉綜合征、Kallman 綜合征、骨質(zhì)疏松發(fā)育不良、軟骨發(fā)育不良)、性腺發(fā)育不全、兒童Blaschko 線色素減退斑、關(guān)節(jié)炎。

 

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圖1.2:常見的FGFR突變型癌癥的分布

(圖源:https://doi.org/10.1038/s41571-018-0115-y)

 

2.FGFR抑制劑已上市藥物

 

自該靶點發(fā)現(xiàn)以來,已有多個品種上市,但大部分為多靶點藥物,且最初的“靶點-藥物”開發(fā)并不是以FGFR為主要靶標;真正的高選擇性FGFR抑制劑為2019年4月獲FDA批準上市的Erdafitinib,是用于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌二線治療的首個FGFR選擇性藥物。

 

Erdafitinib,開發(fā)代號為JNJ-42756493,商業(yè)開發(fā)公司為楊森,是一種有效的口服pan-FGFR抑制劑;除已上市的尿路上皮癌適應(yīng)癥外,其他癌種如肝癌、胃癌、非小細胞肺癌、霍奇金、多發(fā)性骨髓瘤等適應(yīng)癥均在臨床階段。

 

2020年4月,另一個高選擇性FGFR抑制劑獲批上市,即Incyte公司開發(fā)的Pemigatinib。Incyte公司開發(fā)了很多好藥,如蘆可替尼、巴瑞替尼,且與很多大型制藥公司建立了全球合作伙伴關(guān)系。Pemigatinib,獲批的臨床適應(yīng)癥為“既往接受過治療的攜帶FGFR2融合或其他重排的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌”。值得一提的是,信達生物和Incyte就該品種達成了戰(zhàn)略合作,以進行Pemigatinib在大中華地區(qū)的單藥和聯(lián)合用藥的商業(yè)化開發(fā)。

 

表2.1  FGFR靶點相關(guān)的已上市藥物統(tǒng)計

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3.FGFR抑制劑國內(nèi)相關(guān)品種開發(fā)情況

 

國內(nèi)對于FGFR的靶點開發(fā),與國外開發(fā)路徑相似,都是在多靶點開發(fā)的基礎(chǔ)上,逐漸開發(fā)到高選擇性品種。

 

其中,國內(nèi)進展最快的為和記黃埔開發(fā)的索凡替尼,為口服多靶點抑制劑,靶向VEGFR、FGFR和CSF-1R,當前已經(jīng)入到NDA階段。

 

而對于高選擇性FGFR抑制劑的開發(fā),據(jù)代表性的為貝達藥業(yè)開發(fā)的兩個品種“BPI-17509”(適應(yīng)癥擬用于伴FGFR3基因突變或融合的晚期膀胱癌、伴FGFR2基因融合的膽管癌)、“BPI-43487”(適應(yīng)癥擬用于成纖維細胞生長因子19擴增的肝細胞癌、膽管細胞癌),以及受關(guān)注度極高的諾誠健華開發(fā)的ICP-105(適應(yīng)癥于治療肝癌)。

 

表3.1  國內(nèi)FGFR靶點藥物開發(fā)統(tǒng)計

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4.小結(jié)

 

不難發(fā)現(xiàn),隨著國外高選擇性抑制劑的先后進入臨床乃至獲批上市,國內(nèi)對于該靶點的關(guān)注度已迅速攀升,如貝達藥業(yè)、諾誠健華這樣的創(chuàng)新型企業(yè)在該領(lǐng)域的投入,更是有力的說明了業(yè)界對于該方向的看好。且直至當前,該靶點及其抑制劑的開發(fā)還大不如EGFR和VEGFR抑制劑的開發(fā),拓展空間還是存在的,尤其是亞型藥物的細化,目前還需進一步對其高選擇性進行確認,故該方向藥物的前景還是非常值得業(yè)界投入與期待的。

 

參考資料:

1.Nature Reviews | Clinical Oncology.

2.European Journal of Medicinal Chemistry.

3.The Breast.

4.Critical Reviews in Oncology/Hematology.

5.Pharmacological Research.

6.FGFR 抑制劑的研究進展.

7.Pharmaproject數(shù)據(jù)庫

 
 
 
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