☆I(lǐng)/II期ARROW臨床數(shù)據(jù)結(jié)果反應(yīng)良好,布局肺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、肝內(nèi)膽管癌、結(jié)腸癌等多個適應(yīng)癥。
☆國際市場布局成熟,既有羅氏的聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議,又有基石藥業(yè)在中國的協(xié)同開發(fā)。
☆RET融合突變患者存在較大的未滿足需求;pralsetinib的RET高選擇性顯示臨床獲益更高,在多種癌癥中有基因突變,該藥有“不限癌種”的開發(fā)潛力。
2020年7月14日,羅氏攜手BlueprintMedicines推進(jìn)RET抑制劑pralsetinib全球開發(fā),此次合作反映了羅氏個性化腫瘤療法的戰(zhàn)略,也突出顯示了pralsetinib強(qiáng)勁開發(fā)潛力。
為什么羅氏會選擇Pralsetinib開展合作?本文從其產(chǎn)品機(jī)制、臨床開發(fā)情況、試驗結(jié)果、與競品之間的臨床差異做一些梳理和分析。
PralsetinibSWOT分析
Pralsetinib概況
Pralsetinib(BLU-667)是口服、強(qiáng)效、高選擇性的RET抑制劑,2017年由BlueprintMedicines設(shè)計開發(fā),主要用于治療RET融合和突變的非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌和其他實體瘤患者。在商業(yè)化方面,Blueprint選擇和其他藥企合作,見下表:
Pralsetinib產(chǎn)品機(jī)制
Pralsetinib靶向RET基因,在腫瘤患者中的活化機(jī)制主要包括RET基因點突變和發(fā)生融合突變,是多種癌癥中被激活的致癌因子。研究者先后于1990年和2011年在甲狀腺乳頭狀癌和非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)這一基因融合突變。
研究發(fā)現(xiàn),RET融合在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中發(fā)病率約有1%-2%,RET融合突變還影響約10%-20%的甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患者,90%的晚期甲狀腺髓樣癌(MTC)患者。在全球,肺癌和甲狀腺癌的患病群里基數(shù)較大,所以該類患者在臨床上并不少見,相對龐大的患者群體給pralsetinib帶來了很大的開發(fā)空間。
此外,在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌種中也觀察到了低頻的RET變異,在經(jīng)靶向藥物治療后耐藥的獲得性EGFR突變NSCLC患者中,也觀察到了RET融合。
RET融合突變的患者群體基數(shù)顯示出強(qiáng)烈的未滿足需求,而以往針對這一群體的治療嘗試大多是多激酶抑制劑,例如凡德他尼、卡博替尼,這些藥物靶向多個靶點,并不局限于RET基因改變的患者,導(dǎo)致對于RET基因融合突變的選擇性并不強(qiáng)、療效欠佳。
Pralsetinib的出現(xiàn),顯示出了更多的臨床獲益,對RET的選擇性與多激酶抑制劑相比有顯著提高。通過抑制原發(fā)和繼發(fā)突變,pralsetinib還有望克服和預(yù)防臨床耐藥的發(fā)生。自開發(fā)以來,一系列已公布的臨床數(shù)據(jù)顯示,pralsetinib在NSCLC、MTC和PTC領(lǐng)域呈現(xiàn)良好的治療效果和安全性。
Pralsetinib臨床開發(fā)情況
Pralsetinib的研發(fā)始于2017年,BlueprintMedicines從眾多化合物中篩選出pralsetinib,并推入臨床開發(fā)階段,啟動ARROWI/II期臨床試驗。在獲得FDA授予的一系列孤兒藥資格和突破性療法認(rèn)定之后,pralsetinib在2020年相繼向FDA提交了RET融合陽性NSCLC,以及RET突變甲狀腺髓樣癌(MTC)患者和RET融合陽性甲狀腺癌的上市申請。
在中國,基石藥業(yè)在2018年獲得pralsetinib開發(fā)權(quán)后,積極開展ARROW的中國臨床研究部分,并在近期宣布在RET融合非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中國患者中的注冊研究達(dá)到預(yù)期結(jié)果,計劃于近期向國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)遞交新藥上市申請Pralsetinib臨床試驗結(jié)果ralsetinib首次公布數(shù)據(jù)是在2018年AACR會議上,初步顯示出良好的治療效果和安全性;隨后在2019年ASCO會議上公布進(jìn)一步數(shù)據(jù),到2020年ASCO會議最新公布的臨床數(shù)據(jù),經(jīng)治和初治RET融合+NSCLC患者的客觀緩解率(ORR)分別達(dá)到61%和73%,在甲狀腺癌領(lǐng)域臨床數(shù)據(jù)同樣驚艷。
基于I/II期在NSCLC領(lǐng)域的出色表現(xiàn),Blueprint于2020年1月啟動III期臨床試驗AcceleRETLung,評估pralsetinib與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SOC)對比一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性RET融合+NSCLC的有效性和安全性。此外,pralsetinib還顯示了“不限癌種”的潛力。最新數(shù)據(jù)顯示,pralsetinib在其他癌癥(胰腺癌,肝內(nèi)膽管癌,結(jié)腸癌)的ORR達(dá)到60%。有了羅氏多元化產(chǎn)品管線的加持,pralsetinib在聯(lián)合用藥的開發(fā)上將更加有的放矢,其“不限癌種”的潛力也有望進(jìn)一步擴(kuò)大和深挖。
其他RET抑制劑
除pralsetinib之外,其他RET抑制劑也在積極開發(fā)中。其中只有禮來旗下LoxoOncology公司的selpercatinib的臨床開發(fā)進(jìn)度與pralsetinib保持旗鼓相當(dāng)?shù)膽B(tài)勢。此外,還有GSK3352589(GSK)、SL-1001(StemlineTherapeutics)、TPX-0046(TurningPointTherapeutics)、RXDX-105(Ignyta)尚處于臨床早期開發(fā)階段。
Pralsetinib與selpercatinib幾乎同時于2017年啟動I/II期試驗,并且都采用了劑量爬坡且終點指標(biāo)相似,開發(fā)的適應(yīng)癥也類似,并都在2020年ASCO會議最新公布的臨床數(shù)據(jù)。
從開發(fā)的適應(yīng)癥來看,selpercatinib納入了更多的RET突變MTC患者,pralsetinib關(guān)注更多的RET融合+甲狀腺癌患者,以及胰腺癌、肝內(nèi)膽管癌、結(jié)腸癌等其他癌癥。
從主要療效數(shù)據(jù)上看,兩者在RET融合+NSCLC和RET突變MTC患者治療效果無明顯差異。只是在NSCLC的初治患者中,pralsetinib稍遜一籌,但pralsetinib的應(yīng)答時間更長。
從安全性數(shù)據(jù)看,pralsetinib和selpercatinib在各瘤種中均顯示出了良好的耐受性,與治療相關(guān)的不良事件多數(shù)為1級或2級。
值得一提的是,selpercatinib已搶先一步,在2020年5月獲得美國FDA加速批準(zhǔn),治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、髓樣甲狀腺癌(MTC)和甲狀腺癌這三種癌癥。在全球上市這一程領(lǐng)先pralsetinib,成為全球首個上市的高選擇性RET抑制劑。目前禮來對selpercatinib的定價為20600美元/月,尚無銷售數(shù)據(jù)公布。
相比在海外有市場稍遜一籌,pralsetinib在中國的開發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先selpercatinib,更有希望成為中國首個上市的RET抑制劑。
未來在RET抑制劑的市場開發(fā)中,pralsetinib和selpercatinib將互為競爭對手。Pralsetinib有羅氏聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化拓展的授權(quán)優(yōu)勢,以及基石藥業(yè)在中國的獨(dú)家開發(fā)權(quán),形成了全球多元化布局,勢必會在競爭環(huán)境中保持強(qiáng)勁態(tài)勢。
參考文獻(xiàn):
[1]https://meetinglibrary.asco.org/
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