文丨藥瘋
ROS1為近年來(lái)受關(guān)注度較大的靶點(diǎn)之一,且在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域開(kāi)展研究,尤其是最為廣泛的肺癌領(lǐng)域。然而,每當(dāng)說(shuō)起ROS1,必會(huì)引出ALK,且多個(gè)已上市的ALK抑制劑在ROS1方向均得到了驗(yàn)證,ROS1抑制劑的療效似乎永遠(yuǎn)被ALK所掩蓋。那么,ROS1、ROS1基因融合、及其抑制劑,當(dāng)前開(kāi)發(fā)到何種階段?ROS1抑制劑怎樣才能走出屬于自己的未來(lái)?請(qǐng)看本稿件。
ROS1融合基因陽(yáng)性介紹
ROS1融合基因陽(yáng)性,最初發(fā)現(xiàn)于1987年,后于2007年在非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn),隨即在NSCLC領(lǐng)域研究較多;雖然占比僅為1%-2%,相對(duì)比較罕見(jiàn),但ROS1作為肺癌領(lǐng)域的驅(qū)動(dòng)基因,已經(jīng)證實(shí)為非常有潛力的NSCLC領(lǐng)域治療靶點(diǎn)。2014年美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)、國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)和分子病理學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合指南建議,不論臨床特征如何,對(duì)所有晚期肺腺癌患者都應(yīng)進(jìn)行ROS1檢測(cè)。
圖1.1:ROS1-重要代表事件時(shí)間軸
(圖源:Journal of Thoracic oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625)
ROS1基因?qū)θ旧w排列敏感,導(dǎo)致涉及ROS1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的基因融合,而這些融合基因的產(chǎn)物是有效的致癌驅(qū)動(dòng)因子。ROS1融合蛋白的異?;罨杉せ疃鄺l下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,包括:RAS-RAF-MEK-MAPK、PLCγ/IP3、SHP2/VAV3、JAK-STAT3和PI3K-AKT-mTOR下游信號(hào)通路。ROS1激活后,在激酶結(jié)構(gòu)域第2274和2334位酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化,并促使下游底物蛋白激活,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化。
目前,ROS1基因融合的表達(dá)可見(jiàn)于許多腫瘤細(xì)胞中,如惡性膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌,結(jié)腸直腸癌、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、惡性血管皮內(nèi)細(xì)胞瘤等。
圖1.2:ROS1基因融合陽(yáng)性誘導(dǎo)的下游通路
(圖源:doi.org/10.1016/B978-0-12-801238-3.11702-7)
ALK VS ROS1:異曲同工?
說(shuō)到ROS1,避不開(kāi)ALK。ALK為間變性淋巴瘤激酶,目前已成為肺癌領(lǐng)域重要的靶點(diǎn),有多個(gè)藥物上市,且已經(jīng)開(kāi)發(fā)到4代。已有報(bào)道介紹,ALK和ROS1激酶區(qū)域序列具有49%的同源性,在ATP結(jié)合位點(diǎn)則有高達(dá)77%的同源性,而存在的大多數(shù)差異則發(fā)生在保守區(qū)域,所以這可能是絕大多數(shù)ALK抑制劑可同時(shí)抑制ROS1陽(yáng)性細(xì)胞株增殖及對(duì)ROS1陽(yáng)性肺癌患者有效的原因。
由于ALK的發(fā)現(xiàn)及開(kāi)發(fā)均早于ROS1,所以大多數(shù)相關(guān)上市藥物大都以ALK的身份用于臨床,而ROS1幾乎成為了開(kāi)發(fā)過(guò)程中的附屬品(當(dāng)然,現(xiàn)在也成為了必選項(xiàng)),抑制劑也大都為非選擇性藥物,而真正的ROS1選擇性藥物,目前尚未有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。
圖2.1:舉例~克唑替尼分別作用于ALK和ROS1
(圖源:http://dx.doi.org/10.1016/j.jtho.2017.08.002)
已上市的ROS1抑制劑
迄今為止,Crizotinib、Ceritinib,Brigatinib,Cabozantinib,Lorlatinib,Entrectinib和Repotrectinib等TKI已被證實(shí)在ROS1基因融合陽(yáng)性的NSCLC中具有臨床療效。
圖3.1:已上市ROS1代表藥物與靶點(diǎn)的相互作用
(圖源:doi.org/doi:10.1016/j.phrs.2017.04.022)
舉例:克唑替尼,為首個(gè)已上市的ROS1抑制劑,當(dāng)然先是以ALK、c-Met激酶抑制劑的身份上市。臨床研究PROFILE1001證實(shí)了ROS1重排的NSCLC細(xì)胞系對(duì)克唑替尼的敏感性,且I期研究和隨后的前瞻性和回顧性研究證實(shí)了克唑替尼在腫瘤具有ROS1重排的患者中的臨床療效。在完成系列臨床試驗(yàn)后,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了克唑替尼用于治療晚期ROS1陽(yáng)性NSCLC患者,且隨后被推薦為一線治療藥物。
圖3.1:ROS1基因融合陽(yáng)性NSCLC使用不同TKI的臨床試驗(yàn)比對(duì)
(圖源:doi.org/10.1016/j.thorsurg.2020.01.007)
未來(lái)開(kāi)發(fā)方向:選擇性ROS1抑制劑
要想真正的揭示ROS1在靶點(diǎn)及成藥性方面的優(yōu)勢(shì),勢(shì)必要開(kāi)發(fā)其靶點(diǎn)自身的選擇性抑制劑!但截至目前,尚未有ROS1選擇性抑制劑進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)...不過(guò),已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)了部分nM級(jí)別的化合物(如國(guó)外報(bào)道的一類(lèi)“二芳基吡唑類(lèi)衍生物”),且對(duì)ALK的選擇性在數(shù)百倍之上,其相關(guān)報(bào)道值得跟蹤關(guān)注。
而開(kāi)發(fā)選擇性ROS1抑制劑,除了要盡量的“避開(kāi)”ALK外,近年來(lái)一個(gè)非?;馃岬陌悬c(diǎn)NTRK,也必須關(guān)注;且很多相關(guān)的已上市及在研藥物已經(jīng)把NTRK/ALK/ROS1列為一個(gè)整體,為必研究項(xiàng)目!如2019年上市的恩曲替尼、臨床在研階段的DS-6051、Repotrectinib、HG-030,等等。
進(jìn)一步介紹DS-6051和HG-030,現(xiàn)今均為國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)。DS-6051,是葆元生物醫(yī)藥科技(杭州)有限公司從日本第一三共株式會(huì)社獨(dú)家引進(jìn)的品種,是ROS1&NTRK雙靶點(diǎn)抑制劑,已在《Nature Communications》發(fā)布重要開(kāi)發(fā)信息;而成都先導(dǎo)開(kāi)發(fā)的HG-030為2代NTRK口服小分子抑制劑,也是ROS1&NTRK雙靶點(diǎn)抑制劑。相對(duì)而言,國(guó)內(nèi)對(duì)于ROS1靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā),上述兩個(gè)品種很值得關(guān)注跟蹤。最后,文末附ROS1抑制劑的全球開(kāi)發(fā)統(tǒng)計(jì)情況,以供對(duì)該靶點(diǎn)相關(guān)藥物有全景的了解。
附:全球ROS1抑制劑高階段開(kāi)發(fā)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)
參考資料:
1.Journal of Thoracic oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625.
2.Thorac Surg Clin 30 (2020) 147–156.
3.Encyclopedia of Respiratory Medicine, 2nd Edition.
4.Pharmacological Research.
5.Newport/Pharmaprojects Date