首個納入集采的生物類似藥 利妥昔單抗的前世今生

20多年前，利妥昔單抗（Rituximab）是全球第一個上市的抗腫瘤單抗；20多年后，作為國內首個納入集采的生物類似藥，利妥昔話題程度不減當年。

 

 

　　利妥昔單抗是一種采用基因工程技術合成的人鼠嵌合單克隆抗體，由人源IgG1kappa恒定區(qū)和鼠源CD20抗體可變區(qū)組成。利妥昔單抗能特異性結合B細胞表面跨膜蛋白CD20，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒作用（CDC）兩種途徑殺傷CD20陽性的B淋巴細胞。

 

　　CD20（Clusterof Differentiation20）是一種跨膜蛋白，位于B淋巴細胞表面。B淋巴細胞是由骨髓內多能干細胞分化而成，其發(fā)育經過祖B細胞（Pro-B），前B細胞（Pre-B），不成熟B細胞（ImmatureB）以及成熟B細胞（MatureB）幾個階段。成熟B細胞被釋放至淋巴組織，可繼續(xù)分化為漿細胞（PlasmaCell）。CD20作為B細胞的表面抗原，出現在前B細胞到成熟B細胞階段，但是CD20并不表達在造血干細胞，祖B細胞以及成熟的漿細胞上。

 

　　除在正常B細胞中表達外，CD20還在B細胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細胞表達，以及涉及免疫疾病和炎癥疾病的B細胞中表達，所以CD20抗原成為淋巴癌、白血病和某些自體免疫等疾病治療的目標靶點。雖然攻擊帶有CD20蛋白的腫瘤細胞的同時，也會誤殺正常B細胞，但副作用相對可控。

 

 

　　作為全球首個靶向CD20的單抗，截至目前利妥昔單抗已獲批15種適應癥，其中7種適應癥集中在淋巴瘤和淋巴細胞白血病領域，8種適應癥和免疫疾病與炎癥疾病相關，另外還有3種適應癥處于臨床前和臨床研發(fā)階段。

 

來源：CPM新藥研發(fā)監(jiān)測數據庫

 

　　淋巴瘤用來泛指起源于淋巴組織的腫瘤，根據病理分類，分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin'sLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin'sLymphoma，NHL）兩種，大約80%-90%的淋巴瘤屬于后者。其中大部分的非霍奇金淋巴瘤屬于B細胞淋巴瘤。最常見的NHL是彌漫性大B細胞淋巴瘤（DiffuseLarge B Cell Lymphoma， DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FollicularLymphoma，FL）。DLBCL是一種侵襲性B細胞淋巴瘤，大約30%左右NHL屬于該類型；濾泡性淋巴瘤是一種惰性淋巴瘤，大約25%的NHL屬于該類型。

 

 

　　利妥昔單抗由RochePharma（Schweiz）Ltd.公司原研，1997年獲得美國FDA批準上市，2000年利妥昔單抗在中國上市，商品名為美羅華，批準的適應癥為非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病。值得注意的是，獲批后利妥昔單抗加化療的年花費需要20萬以上，國內市場受限于價格太貴，規(guī)模整體增長有限。

 

　　2017年利妥昔單抗納入國家醫(yī)保乙類目錄，隨著醫(yī)保的納入，利妥昔的自費部分降低到3-4萬左右，市場規(guī)模才開始出現明顯上漲。根據PDB國內樣本醫(yī)院市場數據，第一次突破10萬瓶年度銷售量，利妥昔單抗（美羅華）用了16年，納入醫(yī)保后，僅1年時間美羅華銷售量破20萬瓶，醫(yī)保放量明顯。

 

　

　來源：CPM新藥研發(fā)監(jiān)測數據庫

 

　　圖1 利妥昔歷年銷售數量（2012-2018）

 

　　美羅華中國專利于2013年到期，多家國內外制藥企業(yè)加入其生物類似藥的研發(fā)。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2019年2月批準上市的上海復宏漢霖生物制藥有限公司的利妥昔單抗注射液（漢利康），為國內首個獲批的利妥昔單抗生物類似藥。

 

　　2020年9月底，國內第二款利妥昔單抗獲批上市，商品名達伯華，來自信達生物制藥有限公司。根據CPM新藥研發(fā)監(jiān)測數據庫，正大天晴的利妥昔單抗注射液已經處于上市審批中，預計近日可獲批。生物類似藥更多由生產成本而非研發(fā)成本決定價格，較原研藥降幅在30%-50%左右。更低的價格使得更多患者能夠負擔，國內利妥昔單抗市場規(guī)模逐年增長。

 

　來源：CPM新藥研發(fā)監(jiān)測數據庫

 

 

　　因為納入醫(yī)保前后利妥昔單抗價格發(fā)生變動，不同企業(yè)的生物類似藥和原研藥價格也不一致，所以我們主要通過利妥昔單抗銷售數量，再結合銷售額，對目前的利妥昔單抗國內市場規(guī)模進行分析。如無特別說明，本文所用院端市場數據均來自PDB綜合數據庫，銷售數量以最小單位1瓶為計量單位。

 

　圖2 利妥昔單抗各生產企業(yè)歷年銷售數量

 

　　通過圖2可以看到，復宏漢霖的利妥昔單抗進入市場后放量很快。從2019年到2021年，僅僅兩年時間，漢利康的銷售數量就超過了美羅華。漢利康的市場份額一部分是搶占了原來美羅華的市場，另一部分則是通過降價放量開拓了新的市場。因為與原研藥使用相同通用名，所以漢利康獲批后可以直接進入醫(yī)保。

 

　　從一些公開數據來看，漢利康獲批上市后，以1640元/支的價格陸續(xù)在廣西、貴州等地掛網，該價格相較美羅華的醫(yī)保價格已有約30%的降幅。2019年7月30日，獲批5個月后，復宏漢霖又將利妥昔單抗（100mg/10ml）中標價格由1640元/瓶調整為1398元/瓶，降幅達14.8%。復宏漢霖再將羅氏一軍，通過價格戰(zhàn)實現了從老二到老大的逆襲。

 

圖3 利妥昔單抗各生產企業(yè)歷年銷售增長

 

　　不過由圖3可以看出，在整體銷售額上，羅氏的美羅華目前還是穩(wěn)居第一。復宏漢霖目前僅完成了數量上的逆襲，能否由量變產生質變，還需要時間和市場進一步驗證。

 

　　信達生物的達伯華由于獲批較晚，目前所占據的市場份額有限。不過在上周剛剛結束的廣東聯(lián)盟帶量采購中，利妥昔單抗納入集采，信達生物力壓羅氏和復宏漢霖，以885.8元/瓶的誠意奪得擬中選名額。市場總是先來的吃肉，后來的喝湯，由于患者粘性和醫(yī)生處方習慣，藥品市場更是如此。某種程度上，集采給了企業(yè)重新洗牌的機會，信達生物此舉也算是背水一戰(zhàn)，能否有所突破，我們拭目以待。

 

　　從第一個抗腫瘤單抗上市到生物類似藥第一次納入集采，已經過去了20多年，這期間，許多原研單抗和生物類似藥陸續(xù)上市，為腫瘤患者延長了生命，帶來了治愈的希望。我們期待未來有更多新藥和仿制藥研發(fā)上市，將國民健康再提升一個新臺階。