CD30是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員之一，可通過激活不同的信號通路促進細胞增殖或凋亡，于1982年在用于霍奇金淋巴瘤（HL）細胞系的單克隆抗體（mAb）中被發(fā)現(xiàn)，曾被認為是疾病治療的理想靶點。
2020年，注射用維布妥昔單抗（Adcetris）國內(nèi)獲批上市，CD30聲名大噪。而近日，Adcetris獲批用于治療CD30陽性的既往接受過系統(tǒng)性治療的原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤或蕈樣真菌病兩項適應(yīng)癥，讓CD30再次引起人們的關(guān)注。
01、CD30
研發(fā)發(fā)現(xiàn)，CD30與細胞的增殖和死亡密切相關(guān)，對CD30分子的刺激可誘導受體三聚化和信號轉(zhuǎn)導，進而激活核因子-κB（NFκB）通路。同時，CD30還參與促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（包括ERK1和ERK2），其在腫瘤細胞中發(fā)揮抗凋亡和促生存作用。此外，在MAPK/ERK通路與NFκB之間似乎存在正反饋環(huán)，其不僅有助于細胞生存，而且可上調(diào)CD30表達。這提示，在腫瘤細胞中CD30表達可能具有增殖和抗凋亡作用。
在健康細胞中，CD30不表達，在正常激活的T細胞和B細胞表面低表達。而在霍奇金淋巴瘤和和間變大細胞淋巴瘤表面，CD30常處于高表達。這些特征符合理想靶抗原的特點，即在靶細胞表面高度一致性表達，在正常組織低表達，差異化的表達模式可減少脫靶（腫瘤外）毒性。
盡管CD30具有在健康細胞中低表達，在腫瘤細胞高表達的特性，但進入臨床試驗的抗CD30藥物表現(xiàn)不甚理想，臨床上通過抗CD30抗體靶向治療霍奇金淋巴瘤（HL）和間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）并未顯示出明顯治療效果。第一代抗CD30單抗如SGN-30、MDX-060等腫瘤抑制力較差，第二代抗CD30單抗通過去巖藻糖基化提升了ADCC作用，對腫瘤的抑制力有所提升，但是臨床表現(xiàn)依舊不如意。而CD30雙抗藥物如H22xKi-4療效有限，CD30 ADC藥物BerH2-S06臨床療效短暫。
02、CD30 ADC
Brentuximab Vedotin（維布妥昔單抗）商品名為Adcetris（安適利），由西雅圖遺傳公司研發(fā)，2009年，西雅圖遺傳與武田制藥達成協(xié)議，后者獲得Adcetris除美國和加拿大以外國家的商業(yè)化權(quán)力。Adcetris對HL和ALCL的臨床有效率分別達73%和86%，是近30年中在霍奇金淋巴瘤治療領(lǐng)域首次獲批的新藥，也是首次以CD30為靶標的藥物獲批，填補了這一領(lǐng)域的空白。
Adcetris是一種靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由3個組分構(gòu)成：（1）靶向CD30的人鼠嵌合單抗Brentuximab；（2）瓜氨酸-纈氨酸隨機偶聯(lián)的二肽連接子；（3）小分子藥物MMAE（Auristatin E），DAR=4。
當Adcetris與腫瘤細胞膜CD30受體結(jié)合后，Adcetris主要通過網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用內(nèi)化進入溶酶體，隨后二肽被蛋白酶水解斷裂，最終MMAE與細胞質(zhì)的微管蛋白結(jié)合從而阻滯細胞周期的G2/M期，使細胞死亡。由于采用了可裂解的linker，MMAE可透過細胞膜作用于周圍細胞，對CD30非陽性腫瘤細胞產(chǎn)生細胞毒效應(yīng)。
數(shù)據(jù)來源：Seattle Genetics
Adcetris于2011年獲FDA批準上市，2020年獲NMPA批準上市。從其市場表現(xiàn)看，自2011年上市以來，Adcetris銷售額一路高歌猛進。2019年，Adcetris美國和加拿大市場銷售額達6.28億美元，其他市場銷售額達527億日元。據(jù)Clarivate預(yù)測，Adcetris2020年全球市場將達11.7億美元，2024年將突破20億美元。
數(shù)據(jù)來源：Seattle Genetics
國內(nèi)布局CD30 ADC的僅有復(fù)旦張江/交聯(lián)藥物的F0002-ADC。F0002由三個部分組成：人鼠嵌合抗CD30單克隆抗體、硫醚連接子（MCC）和DM1。F0002于2016年啟動立項，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性CD30陽性血液腫瘤，2018年1月完成臨床前研究，2019年3月14日啟動Ⅰ期臨床，目前處于招募中狀態(tài)。
數(shù)據(jù)來源：CDE
03、CD30雙抗
CD30雙抗目前尚無藥物獲批，臨床居前的為Affimed公司的AFM13，目前霍奇金淋巴瘤和T細胞淋巴瘤等適應(yīng)癥均處于臨床Ⅱ期。
AFM13為一款四價串聯(lián)的CD16A×CD30雙抗，分子量為100KD。CD16A為NK細胞上Fc的受體，可以介導IgG1抗體通過ADCC作用殺傷腫瘤細胞，通常CD16A具有兩個亞型，包括158V和158F，其中158F和天然IgG1-Fc的結(jié)合能力較弱，可以通過去巖藻糖基化增強ADCC作用。
AFM13可以介導巨噬細胞和NK細胞對CD30陽性細胞的特異性和選擇性殺傷，即通過ADCC和ADCP作用殺傷腫瘤。在2021AACR年會上，Ⅰ期試驗表明AFM13用于治療復(fù)發(fā)性/難治性CD30陽性霍奇金淋巴瘤的客觀緩解率（ORR）達100%。實驗中4例患者腫瘤均達到緩解，其中CR和PR各兩例。安全性方面，未觀察到細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性綜合征或移植物抗宿主病。
研究還發(fā)現(xiàn)與NK細胞結(jié)合后，AFM13保留在NK細胞的表面，使其具有抗CD30陽性細胞-Karpas299的CAR特性。此外，在體內(nèi)CD30陽性T細胞淋巴瘤異種移植小鼠模型中，與AFM13結(jié)合的CAR cbNK細胞表現(xiàn)出增強的抗腫瘤活性。
數(shù)據(jù)來源：Affimed
04、CD30 CART
CART細胞療法是目前腫瘤細胞免疫治療領(lǐng)域最熱的研究方向之一，是一種通過自身免疫細胞殺死癌細胞的免疫療法，目前CD19 CART的臨床實踐已取得了驕人的成果。但對于淋巴瘤患者，CD19并非在所有淋巴瘤細胞表面表達，因此科學家將目光投向了CD30。與抗體藥物相比，CD30 CART療法不容易產(chǎn)生耐藥性，或有望為腫瘤患者提供持續(xù)性治療方案。
目前國內(nèi)布局CD30 CART細胞療法研究的企業(yè)包括優(yōu)卡迪、波睿達和宜明細胞。
2019年5月，上海優(yōu)卡迪生物醫(yī)藥科技有限公司CD30 CAR-T獲得國家知識產(chǎn)權(quán)局的專利授權(quán)，成為國內(nèi)首個拿到CD30 CAR-T發(fā)明專利的企業(yè)。2020年4月，波睿達生物靶向CD30嵌合抗原受體基因修飾的自體T細胞注射液（BRD-01）獲批臨床，用于治療18~70歲的CD30+復(fù)發(fā)/難治性血液腫瘤，是國內(nèi)首個獲批臨床的以CD30為靶點的CAR-T細胞療法。宜明細胞在全球率先開展了CD30 CAR-T細胞療法的臨床研究，用于治療或者輔助治療霍奇金淋巴瘤及間變大細胞淋巴瘤或者其他CD30陽性腫瘤，已開展的非注冊臨床試驗證明，其有效應(yīng)答率92%，總體CR率達到行業(yè)領(lǐng)先水平。
