CD30是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員之一，可通過激活不同的信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖或凋亡，于1982年在用于霍奇金淋巴瘤（HL）細(xì)胞系的單克隆抗體（mAb）中被發(fā)現(xiàn)，曾被認(rèn)為是疾病治療的理想靶點(diǎn)。
2020年，注射用維布妥昔單抗（Adcetris）國(guó)內(nèi)獲批上市，CD30聲名大噪。而近日，Adcetris獲批用于治療CD30陽性的既往接受過系統(tǒng)性治療的原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤或蕈樣真菌病兩項(xiàng)適應(yīng)癥，讓CD30再次引起人們的關(guān)注。
01、CD30
研發(fā)發(fā)現(xiàn)，CD30與細(xì)胞的增殖和死亡密切相關(guān)，對(duì)CD30分子的刺激可誘導(dǎo)受體三聚化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而激活核因子-κB（NFκB）通路。同時(shí)，CD30還參與促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（包括ERK1和ERK2），其在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮抗凋亡和促生存作用。此外，在MAPK/ERK通路與NFκB之間似乎存在正反饋環(huán)，其不僅有助于細(xì)胞生存，而且可上調(diào)CD30表達(dá)。這提示，在腫瘤細(xì)胞中CD30表達(dá)可能具有增殖和抗凋亡作用。
在健康細(xì)胞中，CD30不表達(dá)，在正常激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞表面低表達(dá)。而在霍奇金淋巴瘤和和間變大細(xì)胞淋巴瘤表面，CD30常處于高表達(dá)。這些特征符合理想靶抗原的特點(diǎn)，即在靶細(xì)胞表面高度一致性表達(dá)，在正常組織低表達(dá)，差異化的表達(dá)模式可減少脫靶（腫瘤外）毒性。
盡管CD30具有在健康細(xì)胞中低表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的特性，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗CD30藥物表現(xiàn)不甚理想，臨床上通過抗CD30抗體靶向治療霍奇金淋巴瘤（HL）和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）并未顯示出明顯治療效果。第一代抗CD30單抗如SGN-30、MDX-060等腫瘤抑制力較差，第二代抗CD30單抗通過去巖藻糖基化提升了ADCC作用，對(duì)腫瘤的抑制力有所提升，但是臨床表現(xiàn)依舊不如意。而CD30雙抗藥物如H22xKi-4療效有限，CD30 ADC藥物BerH2-S06臨床療效短暫。
02、CD30 ADC
Brentuximab Vedotin（維布妥昔單抗）商品名為Adcetris（安適利），由西雅圖遺傳公司研發(fā)，2009年，西雅圖遺傳與武田制藥達(dá)成協(xié)議，后者獲得Adcetris除美國(guó)和加拿大以外國(guó)家的商業(yè)化權(quán)力。Adcetris對(duì)HL和ALCL的臨床有效率分別達(dá)73%和86%，是近30年中在霍奇金淋巴瘤治療領(lǐng)域首次獲批的新藥，也是首次以CD30為靶標(biāo)的藥物獲批，填補(bǔ)了這一領(lǐng)域的空白。
Adcetris是一種靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由3個(gè)組分構(gòu)成：（1）靶向CD30的人鼠嵌合單抗Brentuximab；（2）瓜氨酸-纈氨酸隨機(jī)偶聯(lián)的二肽連接子；（3）小分子藥物MMAE（Auristatin E），DAR=4。
當(dāng)Adcetris與腫瘤細(xì)胞膜CD30受體結(jié)合后，Adcetris主要通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用內(nèi)化進(jìn)入溶酶體，隨后二肽被蛋白酶水解斷裂，最終MMAE與細(xì)胞質(zhì)的微管蛋白結(jié)合從而阻滯細(xì)胞周期的G2/M期，使細(xì)胞死亡。由于采用了可裂解的linker，MMAE可透過細(xì)胞膜作用于周圍細(xì)胞，對(duì)CD30非陽性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)。
數(shù)據(jù)來源：Seattle Genetics
Adcetris于2011年獲FDA批準(zhǔn)上市，2020年獲NMPA批準(zhǔn)上市。從其市場(chǎng)表現(xiàn)看，自2011年上市以來，Adcetris銷售額一路高歌猛進(jìn)。2019年，Adcetris美國(guó)和加拿大市場(chǎng)銷售額達(dá)6.28億美元，其他市場(chǎng)銷售額達(dá)527億日元。據(jù)Clarivate預(yù)測(cè)，Adcetris2020年全球市場(chǎng)將達(dá)11.7億美元，2024年將突破20億美元。
數(shù)據(jù)來源：Seattle Genetics
國(guó)內(nèi)布局CD30 ADC的僅有復(fù)旦張江/交聯(lián)藥物的F0002-ADC。F0002由三個(gè)部分組成：人鼠嵌合抗CD30單克隆抗體、硫醚連接子（MCC）和DM1。F0002于2016年啟動(dòng)立項(xiàng)，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性CD30陽性血液腫瘤，2018年1月完成臨床前研究，2019年3月14日啟動(dòng)Ⅰ期臨床，目前處于招募中狀態(tài)。
數(shù)據(jù)來源：CDE
03、CD30雙抗
CD30雙抗目前尚無藥物獲批，臨床居前的為Affimed公司的AFM13，目前霍奇金淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤等適應(yīng)癥均處于臨床Ⅱ期。
AFM13為一款四價(jià)串聯(lián)的CD16A×CD30雙抗，分子量為100KD。CD16A為NK細(xì)胞上Fc的受體，可以介導(dǎo)IgG1抗體通過ADCC作用殺傷腫瘤細(xì)胞，通常CD16A具有兩個(gè)亞型，包括158V和158F，其中158F和天然IgG1-Fc的結(jié)合能力較弱，可以通過去巖藻糖基化增強(qiáng)ADCC作用。
AFM13可以介導(dǎo)巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞對(duì)CD30陽性細(xì)胞的特異性和選擇性殺傷，即通過ADCC和ADCP作用殺傷腫瘤。在2021AACR年會(huì)上，Ⅰ期試驗(yàn)表明AFM13用于治療復(fù)發(fā)性/難治性CD30陽性霍奇金淋巴瘤的客觀緩解率（ORR）達(dá)100%。實(shí)驗(yàn)中4例患者腫瘤均達(dá)到緩解，其中CR和PR各兩例。安全性方面，未觀察到細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性綜合征或移植物抗宿主病。
研究還發(fā)現(xiàn)與NK細(xì)胞結(jié)合后，AFM13保留在NK細(xì)胞的表面，使其具有抗CD30陽性細(xì)胞-Karpas299的CAR特性。此外，在體內(nèi)CD30陽性T細(xì)胞淋巴瘤異種移植小鼠模型中，與AFM13結(jié)合的CAR cbNK細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗腫瘤活性。
數(shù)據(jù)來源：Affimed
04、CD30 CART
CART細(xì)胞療法是目前腫瘤細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域最熱的研究方向之一，是一種通過自身免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的免疫療法，目前CD19 CART的臨床實(shí)踐已取得了驕人的成果。但對(duì)于淋巴瘤患者，CD19并非在所有淋巴瘤細(xì)胞表面表達(dá)，因此科學(xué)家將目光投向了CD30。與抗體藥物相比，CD30 CART療法不容易產(chǎn)生耐藥性，或有望為腫瘤患者提供持續(xù)性治療方案。
目前國(guó)內(nèi)布局CD30 CART細(xì)胞療法研究的企業(yè)包括優(yōu)卡迪、波睿達(dá)和宜明細(xì)胞。
2019年5月，上海優(yōu)卡迪生物醫(yī)藥科技有限公司CD30 CAR-T獲得國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的專利授權(quán)，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)拿到CD30 CAR-T發(fā)明專利的企業(yè)。2020年4月，波睿達(dá)生物靶向CD30嵌合抗原受體基因修飾的自體T細(xì)胞注射液（BRD-01）獲批臨床，用于治療18~70歲的CD30+復(fù)發(fā)/難治性血液腫瘤，是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的以CD30為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法。宜明細(xì)胞在全球率先開展了CD30 CAR-T細(xì)胞療法的臨床研究，用于治療或者輔助治療霍奇金淋巴瘤及間變大細(xì)胞淋巴瘤或者其他CD30陽性腫瘤，已開展的非注冊(cè)臨床試驗(yàn)證明，其有效應(yīng)答率92%，總體CR率達(dá)到行業(yè)領(lǐng)先水平。
