IPF的主要特征是疤痕組織的積累，從而導致肺部硬化，進而讓患者難以呼吸且無法從血液中獲取足夠的氧分；盡管目前IPF的病因尚不清楚，但研究者發(fā)現(xiàn)，年齡是一個誘發(fā)該病的主要風險因素，據(jù)估計，在美國70歲以上的成年人中，每200人就有1人會發(fā)生這種疾病。這種疤痕被認為是失控的傷口愈合過程所引起的，在這一過程中，肺臟細胞會將過量的膠原蛋白趁機到周圍環(huán)境中，從而使得肺部組織變硬，同時還激活了一種被稱之為肌成纖維細胞（myofibroblasts）的高度收縮細胞的表達，這些肌成纖維細胞會產(chǎn)生更多的膠原纖維使得組織進一步硬化。
研究者Yong Zhou說道，肺纖維化的消退被認為主要涉及到過量膠原蛋白的降解、肌成纖維細胞的移除以及正常肺部組織中干細胞的再生等。然而我們并不清楚肺纖維化被逆轉(zhuǎn)背后的分子機制。在IPF患者的肌成纖維細胞中，MDM4蛋白的水平處于升高狀態(tài)，而且其在肺纖維化的小鼠機體中也會增加，MDM4蛋白的產(chǎn)生是對于IPF相關的肺部組織硬化水平增加的反應。
MDM4能抑制名為p53的關鍵轉(zhuǎn)錄因子，此外研究者還發(fā)現(xiàn)，降低MDM4的水平能夠激活p53依賴的遺傳程序，從而使得肌成纖維細胞更易于死亡且被纖維組織所移除，從產(chǎn)生膠原蛋白的成纖維細胞和肌成纖維細胞中移除Mdm4基因或能促進老年小鼠機體肺纖維化的緩解。利用訶子次酸（chebulic acid）來治療小鼠或能軟化其肺部纖維化組織，增加酶介導的膠原蛋白的降解，并降低MDM4的水平，再次緩解肺部纖維化。訶子次酸是一種能移除能移除膠原纖維之間化學交聯(lián)作用的天然化合物。
最后研究者Zhou表示，靶向作用肺部微環(huán)境中的機械特性或能為開發(fā)新型抗纖維療法提供一種新型策略，本文研究中，我們發(fā)現(xiàn)，MDM4或能作為一種機械敏感性蛋白和新型分子靶點，來幫助開發(fā)治療肺纖維化的新型療法；同時研究人員還強調(diào)了靶向作用膠原蛋白化學交聯(lián)從而逆轉(zhuǎn)與機體衰老相關的持續(xù)性肺纖維化的治療性潛力。
原始出處：
Jing Qu,Shan-Zhong Yang,Yi Zhu, et al. Targeting mechanosensitive MDM4 promotes lung fibrosis resolution in aged mice, J Exp Med (2021) 218 (5): e20202033. doi：10.1084/jem.20202033
