近日,國內(nèi)第一個PD-1類似藥來了,第一個PD-1創(chuàng)新藥撤退了,“一進一退”之間挑撥著整個行業(yè)的神經(jīng):“這是否會成為引發(fā)PD-1‘多米諾效應’的第一塊?”。全球來看,O藥、K藥的生物類似藥正在遍地開花,未來在“用PD-1洗澡”的時代,做PD-1生物類似藥會不會比PD-1創(chuàng)新藥更有競爭力?
3月5日,百奧泰宣布終止其PD-1產(chǎn)品的臨床開發(fā),這是國內(nèi)第一家暫停PD-1開發(fā)的公司。而在一周前,綠葉制藥剛剛公布其納武利尤單抗(O藥)生物類似藥臨床試驗申請獲CDE正式受理。
表面上看,這似乎只是一家公司的壞消息,和另一家公司的好消息。“做新藥的退與做生物類似藥的進”挑動著整個行業(yè)的神經(jīng),同時也引發(fā)投資圈的無限遐想。不少投資人開始擔心這是否會成為引發(fā)“多米諾效應”中的第一塊,畢竟當時投PD-1時也是“戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢”,有點隨大流,或者滿足LP對熱門靶點的遐想。“PD-1能成為未來創(chuàng)新藥投資的滑鐵盧” 亞洲腫瘤聯(lián)盟主席李進曾直言不諱。
百奧泰用數(shù)據(jù)描述了這種擔憂:從各家PD-1單抗的臨床數(shù)據(jù)來看,預計未來2-3年,全球上市PD-1產(chǎn)品將可能超過20個,市場競爭日趨激烈。中國是PD-1競爭最激烈的地區(qū),全球有154個PD-1在研,其中85個由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā),占比達到55%。至于臨床試驗的數(shù)量,截至2020年9月,全球范圍內(nèi)PD-(L)1相關(guān)試驗已經(jīng)達到4400個。
當然,選擇開發(fā)PD-1的藥企也并非沒有預設(shè)這種情形,所以在立項初期采取適應證差異化占得一席之地。但PD-1的競爭幾乎是全面競爭,目前全球已上市PD-1產(chǎn)品基本覆蓋了肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌等十多個癌種,盡管國內(nèi)方面仍限于幾個熱門腫瘤,但各企業(yè)正積極尋求在適應證和聯(lián)合療法上有所突破。
有數(shù)據(jù)顯示,卡瑞利珠單抗在國內(nèi)共登記了270余項臨床研究(含真實世界研究),其中聯(lián)合療法超過八成;信迪利單抗和特瑞普利單抗,在國內(nèi)也披露了100多項臨床研究,其中接近80%為聯(lián)合療法;替雷利珠單抗國內(nèi)登記的60多項臨床研究也有七成以上是聯(lián)合療法。
在2021年,預計國內(nèi)仍有2-4款PD-1產(chǎn)品獲批。其中一家開發(fā)PD-1產(chǎn)品的公司曾調(diào)侃,“未來PD-1肯定是普藥,跟青霉素一樣,毫無疑問你必須有,但將來一定是白菜價。”根據(jù)中信證券研報數(shù)據(jù)推算,截至2020年三季度處于臨床I期的PD-1臨床試驗約100多項。
試推演最極端的結(jié)果,5年后這些PD-1產(chǎn)品最終全部獲批,再加上撐過了O藥專利到期的生物類似藥,到時候,PD-1將進入到一個只能拼價格的時代,這些所謂PD-1“新藥”的境遇是否能比得上PD-1生物類似藥?值得全行業(yè)思考。那么對于后來者,是不是做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥呢?
01 PD-1生物類似藥來了!
第一家國產(chǎn)O藥生物類似藥浮出水面。
2021年2月25日,綠葉制藥公告稱,其子公司博安生物納武利尤單抗(O藥)生物類似藥(LY01015)臨床試驗申請已獲藥審中心(CDE)正式受理。
眾所周知,國內(nèi)PD-1已成紅海市場,生物類似藥的到來無疑會加劇市場的競爭。不過,據(jù)了解BMS已在O藥上注冊了184項專利,并在2016年的一份文件中指出,美國的專利可能在2027年到期,歐盟的專利將在2026年到期。
有專利期的保護,如果不在某些領(lǐng)域突破O藥專利,其生物類似藥上市最早也是在五年之后。李進曾在2020年形象地描繪了PD-1市場5年后的情景,“現(xiàn)在國內(nèi)批準在開發(fā)、上臨床的PD-1單抗共62家,再過5年,我們估計大概會有80家企業(yè)有PD-(L)1,那時候不是給大家打針,而是用PD-(L)1給大家洗澡。”
顯然,綠葉制藥在決定仿制O藥時已然對此情景了然于心,并做好了價格的心理建設(shè)。為何不仿制Keytruda(K藥)?這可能與專利到期時間有關(guān)。數(shù)據(jù)顯示,Keytruda在美國和歐盟主要專利到期的時間是2028年。經(jīng)歷集采后的藥企,一定非常了解兩年的時間差究竟意味著什么。
但綠葉的考慮也許不止于此。在該消息披露后,雪球上綠葉制藥的投資者們對此分析集中在三方面:有聯(lián)合治療的想法,也有想要實現(xiàn)規(guī)模經(jīng)濟,也或許想借生物類似藥過渡到更創(chuàng)新的階段。在綠葉制藥給E藥經(jīng)理人的回復中,該公司表示O藥適應證廣泛,鑒于國內(nèi)龐大的患病人群,預計O藥生物類似藥將擁有良好的市場前景。
此外,除LY01015,博安生物另有多個在研生物類似藥正在密集推進中,譬如貝伐珠單抗在去年4月申報上市,地舒單抗在2021年1月完成中國III期臨床受試者末次給藥,并在歐洲和美國同步進行I期臨床,另外地諾單抗(去年11月在國內(nèi)上市)和阿柏西普也在中國進入III期臨床。
“實際上做PD-1生物類似藥可能不止綠葉制藥”,這位業(yè)內(nèi)人士未透露具體企業(yè)。國內(nèi)包括齊魯制藥、海正藥業(yè)、三生國健、復宏漢霖、信達生物、甘李藥業(yè)等多家企業(yè)均在生物類似藥方向活躍。
而國際上做O藥、K藥生物類似藥的企業(yè)早已遍地開花。早在2019年4月,一家專門從事生物類似藥開發(fā)的瑞典公司Xbrane就宣布要加快其O藥生物類似藥的開發(fā),目前狀態(tài)處于臨床前階段。而在2020年9月1日,又有一家總部位于澳大利亞的生物仿制藥公司NeuClone宣布,其正在積極研發(fā)的兩款生物仿制藥(K藥和O藥)已經(jīng)處于臨床前開發(fā)的后期階段。
此外,產(chǎn)業(yè)鏈上游第三方巨頭公司的加入,從側(cè)面渲染著PD-1生物類似藥從四面八方裹挾而來的景象。據(jù)E藥經(jīng)理人了解到,sartorius(賽多利斯)已經(jīng)開始為藥企提供O藥生物類似藥的全面分析解決方案,包括結(jié)合分析、生物分析、物理化學和結(jié)構(gòu)表征等,目的在于加快藥品的開發(fā)過程。這是一家擁有151年歷史的德國公司,主要為生物制藥企業(yè)以及各類科研機構(gòu)提供創(chuàng)新的實驗室設(shè)備及產(chǎn)品,并提供全套的生物制藥設(shè)備和一次性解決方案。
面對全面競爭的市場,以及席卷而來的生物類似藥,誰會是下一個被“嚇退”百奧泰?后來者們,做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥嗎?
02 做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥嗎?
回答這一問題的核心在于計算企業(yè)最終獲得的收益。
一位PD-1投資人告訴E藥經(jīng)理人,曾經(jīng)他投PD-1的時候是計算成本的,他認為如果一個企業(yè)能將全行業(yè)的生產(chǎn)成本降低50%,做什么藥都能成功,根本不用想如何推廣。而生物類似藥通常很難擁有議價的權(quán)利,尤其是PD-1,取勝的關(guān)鍵在于成本足夠低。
暫且不局限于PD-1這一品種,首先需要回答一個問題,做生物類似藥究竟是不是一門好生意?
近年來,隨著全球銷售額超過10億美元的多個“重磅炸彈”級原研生物藥專利保護到期,生物類似藥的研發(fā)呈現(xiàn)井噴的態(tài)勢。目前,我國研發(fā)品種和參與研發(fā)的企業(yè)數(shù)量為全球最多。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計,截至2020年底,全球在研的生物類似藥超過700個,而中國在研的接近300個。
行業(yè)的追捧似乎在說明這是一個“好生意”。中國藥科大學丁錦希教授團隊曾表示,隨著國內(nèi)生物類似物研發(fā)上市的不斷加速,未來3-5年對于生物類似藥的臨床替代需求將更為凸顯。
需求是企業(yè)考慮的一面,“經(jīng)濟性”可能是另一面。
從政策上來看,生物類似藥的開發(fā)在滿足一些條件時可以減少一些流程,從而節(jié)省時間和資金投入。譬如NMPA規(guī)定,若前期藥學比對實驗顯示候選類似藥和參照藥無差異或差異很小,則可僅開展藥效動力學和免疫原性的臨床比對試驗。FDA則規(guī)定,當全面的藥學和體外比對實驗證明候選藥與參照藥足夠相似時,可以免除重復給藥的毒性實驗以及Ⅱ期臨床試驗。在此基礎(chǔ)上,當臨床藥理實驗也證明候選藥與參照藥足夠相似時,可在不進行Ⅲ期臨床比對試驗的情況下確立臨床相似性。而從2004年就發(fā)布了《生物類似藥指南(草案)》的EMA則更為成熟和寬松。
經(jīng)統(tǒng)計,我國目前上市的生物類似藥從IND到上市申請,一般開發(fā)時間需要5.25年,上市審評周期平均約為15個月。即一款生物類似藥從IND到上市約為6.5年,而一款生物原研藥大致需要花費8~10年時間。隨著我國生物類似藥審評審批政策越來越完善,未來審批時間必然會越來越短。
而在資金投入上,有數(shù)據(jù)顯示,一款生物類似藥一般需要投入1億~3億美元,而生物原研藥大約需要耗費8億~10億美元。這也是考驗各家公司實力的時候,以復宏漢霖曲妥珠單抗類似藥為例,該藥物前后投入耗費約10億元,相比原研藥來說還是“有利可圖”的。
至于后續(xù)的市場銷售會怎樣?海外可以參照與PD-1同屬百億級別“重磅炸彈”藥物——阿達木單抗生物類似藥的銷售。2018年11月,距離諾華山德士正式推出阿達木單抗類似藥(Hyrimoz)價格不久,該公司再將價格調(diào)低至原研修美樂的37%~40%,當時還有安進和Biogen兩家有阿達木單抗類似藥。
有熟知海外仿制藥銷售模式的投資人告訴E藥經(jīng)理人,海外仿制藥上市是自由替換制,他們基本都認同仿制藥一致性,無論是藥師還是患者,仿制藥出來時藥店就自動替換了,用不了多久80%的銷量就切換到仿制藥了。雖然生物類似藥的臨床可替代較有爭議,但是有的國家已經(jīng)開展,譬如艾伯維修美樂專利到期當年,丹麥衛(wèi)生保健系統(tǒng)幾乎完全轉(zhuǎn)向了阿達木單抗生物仿制藥,并由此降低了87%的成本。
當前阿達木單抗生物類似藥亟待放量,原因是艾伯維將修美樂在美國專利期延長至2023年,而美國占了四分之三的銷售額(2019年為75%)。至于確切數(shù)據(jù),根據(jù)美國商業(yè)資訊引用《2020年全球阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普類似藥市場報告》,預計這三款生物類似藥將從2019年的22億美元增長到2020年的22.7億美元,復合年增長率為3.24%。該報告還預計前述產(chǎn)品將在2023年達到75億美元,復合年增長率為48.94%。
國內(nèi)生物類似藥才剛剛開始,不過有企業(yè)已實現(xiàn)放量增長。2020年齊魯制藥中國首款貝伐珠單抗生物類似藥上市第1年銷售18億元,原研藥銷售預估26億元。“銷售、成本兩頭并重是她取勝的關(guān)鍵,因為生物類似藥拼的就是價格。”眾所周知,齊魯制藥一向以“敢降價,能降價”在業(yè)內(nèi)著稱,在每次集采中,齊魯制藥差不多都是中標品種最多也最低的玩家,當很多企業(yè)都在談論飽受“集采之苦”時,該公司每次都是貼出喜報。
原因究竟為何?有位接近齊魯?shù)耐顿Y人告訴E藥經(jīng)理人:“你去參觀下齊魯?shù)墓S就明白了。”齊魯對于生產(chǎn)成本的控制非常到位,所以從不懼怕集采,這也是多年做仿制藥做出來的經(jīng)驗,無論是化學仿制藥還是生物類似藥。
在PD-1的競爭中,資金使用效率以及對生產(chǎn)成本的把控尤其重要,尤其是正在排隊的后來者們。那么,在國內(nèi)做一款PD-1究竟要多少錢?恒瑞2019年年報顯示其PD-1霍奇金淋巴瘤和肝細胞癌兩項適應證到達獲批生產(chǎn)階段,一項治療非小細胞肺癌的聯(lián)合用藥和單藥食管鱗癌到申報生產(chǎn)階段,以及多項正在臨床的適應證,累計投入了7.4億元。當然今時不同往日,有企業(yè)透露現(xiàn)在僅做一個PD-1的III期臨床需要3億-5億元。
這樣的差異,一方面與企業(yè)密不可分,另一方面卻折射著PD-1研發(fā)背后不為大眾所知的真相。上述企業(yè)透露,這幾年P(guān)D-1臨床患者招募效率越來越低,有的根本招不到人。從百奧泰已經(jīng)放棄的未完成的I期臨床中或可發(fā)現(xiàn)端倪,CDE數(shù)據(jù)顯示該項臨床包括在實體瘤適應證上入組患者為15個人,而目標入組為27人;以及在EBV相關(guān)性胃癌上計劃入組100人(首次公示為2019年1月8日),實際并未進行招募。
患者招募對PD-1研發(fā)者們來說,都是亟待解決的問題。如果一直招不到患者,造成的試驗停滯對于一些資金實力不強、研發(fā)管線薄弱的公司無疑是致命的,甚至說終止研發(fā)。百奧泰便是在收益與成本的平衡中主動放棄的例子,未來是否會有更多的例子,我們可以拭目以待。
對于生物類似藥來說,由于試驗環(huán)節(jié)的減少,前述問題能相對消減一些。但“購買試驗過程用的原研藥也是一筆不小的開支,還有自己生產(chǎn)的用于試驗的藥,這一部分取決于后續(xù)產(chǎn)品上市后的供應。舉個例子如果用小容量的機器生產(chǎn),在獲批上市后也只能用小機器生產(chǎn),會面臨較大的供貨壓力。但用大容量機器生產(chǎn)1次,用于試驗的一批樣品僅有小比例用于試驗,大部分需要銷毀。”有熟悉生物類似藥的企業(yè)人士透露。
“當然臨床只是一次性成本,還需要關(guān)注運營成本,也就是包括原輔料、固定資產(chǎn)折舊的生產(chǎn)成本”前述PD-1投資人指出,“當一個新的生產(chǎn)工藝出現(xiàn),如果能夠?qū)⑷袠I(yè)的生產(chǎn)成本降50%,做什么藥都能成功,根本不用考慮推廣;但如果只能降30%的成本,那就會存在不確定性,因為競爭對手就可以通過精細化的運營和管理去補上缺口。”所以,不管是原研藥還是生物類似藥,就是看成本,包括劑型也會影響成本,譬如現(xiàn)在PD-1有水針劑和粉針劑,現(xiàn)在全行業(yè)PD-1成本約為70~100美元/克,在計算效益的時候可以參考一下。