1月11日訊 過去的2020年，是我國全面建成小康社會和“十三五”規(guī)劃收官之年，中國醫(yī)改繼續(xù)向深水區(qū)挺進(jìn)，深化三醫(yī)聯(lián)動改革。2020年也是非同尋常的一年，國家積極應(yīng)對新冠疫情，上半年發(fā)布了大量疫情政策。7月，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于印發(fā)深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革2020年下半年重點(diǎn)工作任務(wù)的通知》，下半年醫(yī)改工作緊鑼密鼓展開，配套政策相應(yīng)發(fā)布。以上兩方面的因素使2020年成為發(fā)布醫(yī)改政策數(shù)量最多的一年。
本年度國家層面發(fā)布醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)政策超600條，其中醫(yī)藥相關(guān)政策約占總數(shù)的一半，藥監(jiān)局作為醫(yī)藥政策發(fā)布的主要部門，在各發(fā)文機(jī)構(gòu)中政策發(fā)布數(shù)量居首。面對浩繁的政策文件，囿于篇幅，本文聚焦于醫(yī)藥政策中與藥品審評審批相關(guān)的主要政策，尤其是加速創(chuàng)新藥審評審批的配套細(xì)則。
一、綱領(lǐng)性法規(guī)公布
2020年3月30日，國家市場監(jiān)督管理總局公布了2020新版《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，其中注冊管理辦法是在2007版基礎(chǔ)上，時隔13年之后的重大修訂。本次修改內(nèi)容涉及藥品注冊分類改革、優(yōu)化審評審批流程、強(qiáng)化責(zé)任追究等方面。兩份綱領(lǐng)性文件已于2020年7月1日起正式施行。《藥品注冊管理辦法》（下稱“辦法”）的要點(diǎn)包括以下五個方面。
優(yōu)化和提高審評效率
辦法強(qiáng)調(diào)以臨床價值為導(dǎo)向，鼓勵研究和創(chuàng)新制藥，積極推動仿制藥發(fā)展。國家藥監(jiān)局持續(xù)推進(jìn)審評審批制度改革，優(yōu)化程序，提高效率，建立以審評為主導(dǎo)，檢驗、核查、監(jiān)測與評價等為支撐的藥品注冊管理體系。
四大通道加快新藥上市
對標(biāo)美國FDA，國家藥監(jiān)局建立了四條特殊審評通道：突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評審批、特別審批程序。定位于藥品臨床研發(fā)階段的是突破性治療藥物程序；定位于藥品上市注冊階段的是附條件批準(zhǔn)和優(yōu)先審評審批程序；特別審批程序針對突發(fā)公共衛(wèi)生事件。
進(jìn)一步縮短審評時間
藥物臨床試驗申請改為自受理之日起60日內(nèi)決定是否同意，生物等效性試驗備案即可實施。藥品上市許可申請審評時限為200日，其中優(yōu)先審評審批為130日，臨床急需境外已上市罕見病用藥為70日；單獨(dú)申報仿制境內(nèi)已上市化學(xué)原料藥為200日；藥品再注冊審查為120日。
全面落實藥品上市許可持有人制度
明確上市許可持有人（MAH）為能夠承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任的企業(yè)或藥品研制機(jī)構(gòu)等，要求建立藥品質(zhì)量保證體系，對藥品的全生命周期進(jìn)行管理，開展上市后研究，承擔(dān)上市藥品的安全有效和質(zhì)量責(zé)任。
強(qiáng)調(diào)原輔包關(guān)聯(lián)審批
在審批藥品制劑時，對化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評。仿制境內(nèi)已上市藥品所用的化學(xué)原料藥的，可以申請單獨(dú)審評審批。
為了保障2020版《藥品注冊管理辦法》順利施行，國家藥監(jiān)局相繼出臺了系列藥品注冊分類、藥品審評等配套文件的征求意見稿，加快藥品審評審批工作，提高藥物可及性和企業(yè)研發(fā)新藥的積極性。
二、2020版化藥、生物制品、中藥注冊分類出臺
2020年6月30日，國家藥監(jiān)局發(fā)布化學(xué)藥品、生物制品注冊分類及申報資料要求的通告，注冊分類自2020年7月1日起實施，申報資料要求自2020年10月1日起實施。2020年9月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了中藥注冊分類及申報資料要求的通告，自2021年1月1日起，一律按新要求提交申報資料。
圖表1. 2020版藥品注冊分類基本框架
來源：國家藥監(jiān)局，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
2020版化藥注冊分類
該版本與2016版化藥注冊分類差別不大，主要改動有3點(diǎn)：“原料藥及制劑”、“制劑”這些詞語統(tǒng)一為“藥品”；2類、3類和4類藥品的定義中強(qiáng)調(diào)了一致性評價；5.1分類中增加了改良型新藥和境內(nèi)上市的境外原研藥品新增適應(yīng)癥在國內(nèi)申報上市。
2020版化藥注冊分類分為5類，基本內(nèi)容為：1類為境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥；2類為境內(nèi)外均未上市的改良型新藥；3類為仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品；4類為仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品；5類為境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市。
2020版生物制品注冊分類
預(yù)防用生物制品、治療用生物制品，以及按生物制品管理的體外診斷試劑的分類均依據(jù)創(chuàng)新程度和境內(nèi)外上市的情況分類。預(yù)防用生物制品分為創(chuàng)新型疫苗（1類）、改良型疫苗（2類）、境內(nèi)或境外已上市的疫苗（3類），每個分類下還有子類。類似地，治療用生物制品也分為3類。
藥品注冊分類是給藥品定位的重要指標(biāo)，對藥品臨床試驗、申報、定價、準(zhǔn)入等方面都有影響。在鼓勵創(chuàng)新的背景下，1類新藥可以納入優(yōu)先審評審批程序，上市后市場準(zhǔn)入通道順暢，且具有相對較高的定價。4類仿制藥則基本沒有優(yōu)待，而且需要經(jīng)歷帶量采購的洗禮，大幅降價后幾乎只能獲取生產(chǎn)利潤。新版藥品注冊分類更加嚴(yán)格地依據(jù)創(chuàng)新程度，聯(lián)合新版《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，使不同創(chuàng)新程度的藥品得到適當(dāng)?shù)墓芾怼?/div>
2020版中藥注冊分類
在中藥注冊分為4類：中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥，其中前三類屬于中藥新藥。注意中藥分類不代表藥物研制水平及療效的高低，僅表明注冊申報資料要求不同。為了加強(qiáng)對古典醫(yī)籍精華的梳理和挖掘，3類中藥細(xì)分為按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑（3.1類）及其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑（3.2類），其中3.2類包括未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑和基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑。這也體現(xiàn)了國家對中藥行業(yè)的支持與鼓勵。
三、中國藥品專利糾紛早期解決機(jī)制首次出臺
2020年9月11日，國家藥監(jiān)局、國家知識產(chǎn)權(quán)局發(fā)布了《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實施辦法（試行）（征求意見稿）》（下稱“意見稿”），進(jìn)一步完善專利鏈接制度。該政策的目的是盡量在專利訴訟前解決藥品專利糾紛，以減少資源浪費(fèi)，加快仿制藥對專利藥的合理替代。在保護(hù)藥品專利權(quán)人的合法權(quán)益的前提下，促進(jìn)高水平仿制藥（首仿藥）研發(fā)，同時刺激研發(fā)更具原創(chuàng)性的新藥。
2017年10月，中辦、國辦印發(fā)了中國藥監(jiān)政策改革的綱領(lǐng)性文件之一《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，即赫赫有名的42號文，其中就要求探索建立藥品專利鏈接制度。隨后幾年內(nèi)，多個機(jī)構(gòu)多次發(fā)文推進(jìn)。本次發(fā)布的意見稿是對前期政策的延續(xù)，也是我國首次出臺藥品專利糾紛早期解決機(jī)制。
為了推動我國仿制藥高質(zhì)量發(fā)展，意見稿從多個方面探索藥品專利糾紛早期解決辦法，包括建立中國上市藥品專利信息等級平臺、明確藥品專利信息等級范圍、規(guī)定仿制藥申請人專利狀態(tài)聲明制度、明確專利人或利害人提出異議的實現(xiàn)、對化學(xué)藥品設(shè)置審評審批等待期、對藥品審評審批實施分類處理，以及給予專利挑戰(zhàn)成功的首仿藥市場獨(dú)占期等。
值得著重指出的是，意見稿第11條規(guī)定：“對首個挑戰(zhàn)專利成功且首個獲批上市的化學(xué)仿制藥品，給予市場獨(dú)占期，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門在該藥品獲批之日起12個月內(nèi)不再批準(zhǔn)同種仿制藥上市，市場獨(dú)占期不超過被挑戰(zhàn)藥品的專利權(quán)期限。市場獨(dú)占期內(nèi)國藥藥品審評機(jī)構(gòu)不停止技術(shù)審評。對技術(shù)申請通過的化學(xué)仿制藥注冊申請，待市場獨(dú)占期到期前20個工作日將相關(guān)化學(xué)仿制藥申請轉(zhuǎn)入行政審批環(huán)節(jié)”。意見稿基本參照了美國FDA的一系列做法，但是對仿制藥專利挑戰(zhàn)的鼓勵力度更大，最大12個月的市場獨(dú)占期是美國專利挑戰(zhàn)成功的首仿藥6個月市場獨(dú)占期的2倍。這將極大調(diào)動藥企的研發(fā)熱情，以專利挑戰(zhàn)模式布局首仿，有助于提升仿制藥研發(fā)質(zhì)量，同時以低于被挑戰(zhàn)原研藥的價格普惠患者。
四、新藥審評審批的加速通道政策細(xì)則落地
2020年7月8日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》、《藥品附條件批準(zhǔn)上市審評審批工作程序（試行）》和《藥品上市許可優(yōu)先審評審批工作程序（試行）》三項配套細(xì)則文件，以配合2020版《藥品注冊管理辦法》中加快新藥上市注冊程序的實施。
這3項工作程序是我國鼓勵新藥研發(fā)、加速新藥上市而設(shè)立的3個特殊審評通道，參照了美國FDA的4個特殊審評通道：突破性療法通道（breakthrough therapy）、加速批準(zhǔn)（accelerated approval）、優(yōu)先審評（priority review）和快速通道（fast track）。“突破性療法”要求在初步臨床試驗中看到藥物在一個或多個有臨床意義的終點(diǎn)上較現(xiàn)有療法有顯著改善；“加速批準(zhǔn)”可依據(jù)臨床試驗的替代終點(diǎn)或中間終點(diǎn)來批準(zhǔn)藥物；“優(yōu)先審評”將上市申請的審評周期從標(biāo)準(zhǔn)的10個月縮短至6個月；“快速通道”則允許藥企在研發(fā)過程中滾動提交上市申請資料。
圖表2. FDA加快創(chuàng)新藥上市的4種特殊審評通道
來源：FDA，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
FDA設(shè)置特殊審評通道的目的是促進(jìn)有重要治療價值的創(chuàng)新藥盡快上市，同時保證在審評過程中不會損害藥品的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)。美國之所以成為全球每年獲批創(chuàng)新藥最多的國家，其中一個重要原因就是FDA在新藥審評上設(shè)置的加速通道。
雖然中國的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)學(xué)習(xí)了FDA的加速通道模式，但是中國的幾種特殊審評通道政策的引入與發(fā)展與中國創(chuàng)新藥研發(fā)總體情況的發(fā)展密切相關(guān)，體現(xiàn)了側(cè)重點(diǎn)從“量”到“質(zhì)”的轉(zhuǎn)變。
中國創(chuàng)新藥加速通道之一：優(yōu)先審評審批
優(yōu)先審評審批發(fā)端于中國藥監(jiān)政策改革的綱領(lǐng)文件之一，2015年8月發(fā)布的“44號文”《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，其中提出加快創(chuàng)新藥審評審批。2016年2月，原國家食藥監(jiān)總局（CFDA）發(fā)布關(guān)于優(yōu)先解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評的意見，覆蓋國內(nèi)外未上市的創(chuàng)新藥、臨床急需的高質(zhì)量層次仿制藥、對腫瘤、兒童用藥、罕見病、肺結(jié)核、病毒性肝炎等疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥。2020版《藥品上市許可優(yōu)先審評審批工作程序（試行）》則是基于2017年12月28日發(fā)布的《關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》。在2020版工作程序發(fā)布之前，政策傾向于解決有臨床價值的創(chuàng)新藥和臨床急需的高水平仿制藥在“量”上的問題，配合解決藥品注冊申請積壓的問題。在審評積壓問題基本解決，國內(nèi)臨床需求基本滿足之后，優(yōu)先審評審批程序適用范圍則更加傾向于具有明顯臨床價值的新藥。
圖表3. 2020年和2017年優(yōu)先審評審批程序適用范圍
來源：國家藥監(jiān)局，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
中國創(chuàng)新藥加速通道之二：突破性治療藥物程序
中國藥監(jiān)局引入與FDA的“突破性療法通道”類似的“突破性治療藥物程序”較晚，2019年11月藥審中心（CDE）發(fā)布了《突破性治療藥物工作程序（征求意見稿）》。2020版《藥品注冊管理辦法》中納入了突破性治療藥物的相關(guān)規(guī)定，2020年7月發(fā)布的《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》便是與之配套的細(xì)則。
可申請突破性治療藥物認(rèn)定的藥品需要同時滿足兩個條件：（1）用于防治嚴(yán)重危及生命或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾?。唬?）尚無有效防治手段或者與現(xiàn)有治療手段相比有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng)新藥或者改良型新藥等。藥審中心對納入突破性治療藥物程序的藥物優(yōu)先配置資源進(jìn)行溝通交流，加強(qiáng)指導(dǎo)，且在上市申請階段納入優(yōu)先審評審批。優(yōu)厚的待遇意味著突破性治療藥物的篩選更加嚴(yán)格。
突破性治療藥物認(rèn)定要求初步臨床試驗證明，藥物在一個或多個有臨床意義的指標(biāo)上，較現(xiàn)有療法有顯著改善。具有臨床意義的終點(diǎn)通常指與疾病發(fā)生、發(fā)展、死亡和功能相關(guān)的終點(diǎn)，也可以包括經(jīng)過驗證的替代終點(diǎn)、可能預(yù)測臨床獲益的替代終點(diǎn)或者中間臨床終點(diǎn)、安全性終點(diǎn)等。一般而言，替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)、安全性終點(diǎn)的較常規(guī)臨床終點(diǎn)可更易收集、更快達(dá)到，因此有助于加快創(chuàng)新藥的研發(fā)進(jìn)程。需要注意的是，藥物納入突破性治療藥物程序并不意味著一定可以獲批上市，CDE如果發(fā)現(xiàn)納入程序的藥物臨床試驗不再符合納入條件時，將啟動終止程序。
圖表4. 突破性治療藥物程序規(guī)定具有明顯臨床優(yōu)勢的情形
來源：CDE，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
突破性治療藥物程序得到創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)的熱烈響應(yīng)。在7月8日發(fā)布工作程序后，7月10日就有3家企業(yè)提交了申請，其中傳奇生物靶向BCMA的CAR-T療法LCAR-B38M在8月12日取得了國家藥監(jiān)局首個突破性治療藥物認(rèn)定。
從7月10日至2020年底，在不到6個月的時間內(nèi)，共有23款創(chuàng)新藥被CDE授予突破性治療藥物認(rèn)定。這些藥物類型廣泛，有CAR-T療法、ADC、雙抗、ASO（反義單鏈寡核苷酸），小分子藥物靶點(diǎn)包括RET、EGFR、JAK、ROCK2、PI3Kδ等。這些創(chuàng)新藥的研發(fā)企業(yè)既有跨國藥企如輝瑞、諾華、武田等，也有本土藥企如恒瑞醫(yī)藥、康方生物、科技生物等。
圖表5. 2020年納入突破性治療藥物程序的創(chuàng)新藥
來源：CDE，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
中國創(chuàng)新藥加速通道之三：附條件批準(zhǔn)上市
2007版《藥品注冊管理辦法》就提到對艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥實行特殊審批，這是我國關(guān)于附條件批準(zhǔn)的最早政策表述。在后續(xù)的十多年間，僅有少數(shù)藥品被納入附條件批準(zhǔn)通道。2019年11月，CDE發(fā)布了《臨床急需藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，其中對藥企如何使用附條件批準(zhǔn)通道給出了詳細(xì)的指導(dǎo)。2020版《藥品注冊管理辦法》正式納入了附條件申請的政策，同時規(guī)定納入附條件批準(zhǔn)通道的藥品可申請優(yōu)先審評審批。
我國的附條件批準(zhǔn)通道借鑒了FDA的加速批準(zhǔn)（accelerated approval）通道，是一種先批準(zhǔn)后驗證的藥物監(jiān)管模式。附條件批準(zhǔn)通道適用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病及罕見病的藥品、公共衛(wèi)生方面急需的藥品?，F(xiàn)有臨床研究資料尚未滿足常規(guī)上市注冊的全部要求，但臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值的藥品，可在得到最終的III期臨床結(jié)果之前申報上市。
圖表6. 納入附條件批準(zhǔn)通道的基本條件
來源：國家藥監(jiān)局，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
附條件批準(zhǔn)通道加快了一批具有顯著臨床價值創(chuàng)新藥的上市進(jìn)程，一方面藥企可以提早回收研發(fā)成本，改善藥企研發(fā)的可持續(xù)性；另一方面提升了國內(nèi)患者對于一些治療嚴(yán)重危及生命的藥品的可及性。尤其是在發(fā)生嚴(yán)重危害公共衛(wèi)生健康的重大疾病時，附條件批準(zhǔn)通道可以加速繼續(xù)藥物或疫苗的上市。近幾年，跨國藥企和本土藥企都有一些創(chuàng)新藥物、疫苗獲得了附條件批準(zhǔn)上市。
圖表7. 近年部分通過附條件批準(zhǔn)通道上市的藥物和疫苗
來源：國家藥監(jiān)局、公司網(wǎng)站、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
結(jié)語
2020版《藥品注冊管理辦法》、化藥和生物制品新分類、藥品專利糾紛早期解決機(jī)制，以及審評特殊通道（優(yōu)先審評審批、突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)上市）等藥監(jiān)政策，反映出改革方向的轉(zhuǎn)變，已經(jīng)從解決“量”的問題轉(zhuǎn)移到提升“質(zhì)”的問題，政策更加支持創(chuàng)新程度高、臨床優(yōu)勢突出、臨床價值顯著的藥品。藥監(jiān)政策配合醫(yī)保和醫(yī)療政策，將有助于改善臨床用藥結(jié)構(gòu)，推動價值醫(yī)療的實現(xiàn)。
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