圣諾制藥創(chuàng)始人 陸陽博士
2018年8月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個RNAi(RNA干擾)藥物Patisiran,用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍神經(jīng)疾病。也正是在那一年,圣諾制藥抗腫瘤RNAi候選新藥STP705的數(shù)個IND在美獲通過,適應(yīng)癥覆蓋晚期肝膽管細胞癌(CCA)、原位皮膚鱗狀細胞癌(isSCC)、非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)。
業(yè)界通常把Patisiran的上市,看作是RNAi這一諾貝爾獎成果從概念走向商業(yè)應(yīng)用的里程碑。的確,隨后的2019年,Alnylam另一款新藥Givosiran也拿到NDA。而諾華借由97億美元收購案獲得的Inclisiran,更是將對RNAi療法的期待從罕見病拓展到心血管這一巨大需求市場。
但如果從更長的發(fā)展周期來看,尚在臨床階段的STP705,其價值似乎仍有待公眾重新認(rèn)識。
2020年12月,圣諾制藥公布了一項STP705治療皮膚鱗狀細胞癌(SCC,其最早期的形式是isSCC)的2a期臨床試驗結(jié)果。
整個試驗共入組25名患者,每5名分為一組。這五組分別給予從10微克到120微克不同的劑量。受試者每周接受一次STP705注射,重復(fù)注射六周。
五組試驗結(jié)果分析觀察到了一個明確的劑量依賴療效曲線。76%的患者(19/25)實現(xiàn)組織學(xué)觀察腫瘤細胞完全清除;兩個最優(yōu)劑量組的療效,達到90%的患者(9/10)實現(xiàn)組織學(xué)觀察腫瘤細胞的完全清除。
“2019年3月份正式開始試驗,中間雖然受到COVID-19的一些影響,最終還是順利完成了,現(xiàn)在主要是做一些收集結(jié)果和總結(jié)的工作。
”圣諾制藥創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官陸陽回應(yīng)道,“我們是全世界唯一一家在二期臨床抗腫瘤試驗上,用核酸藥物來做成功的,而且成功率還這么高——90%的治愈率已經(jīng)優(yōu)于手術(shù)方案,這是非常好的臨床應(yīng)用。臨床醫(yī)生跟我說,STP705獲批上市,就將是‘Game Change’(改變游戲規(guī)則)的存在。”
此前,Arrowhead、Dicerna、Silence等幾家RNAi龍頭,未嘗沒有在抗腫瘤領(lǐng)域嘗試過。可正如陸陽所說,到了二期臨床,沒有一家能夠跑出來。陸陽分析,failed的原因一方面在于靶點沒有選對,其次導(dǎo)入系統(tǒng)有效性仍不夠,臨床試驗設(shè)計也有待改進。
與之相對,STP705的2a期臨床試驗結(jié)果,因為實現(xiàn)了高比例的組織學(xué)腫瘤細胞完全清除這個皮膚癌治療黃金標(biāo)準(zhǔn)而具有標(biāo)桿意義。
圣諾制藥首席醫(yī)療官Michael Molyneaux認(rèn)為,除了安全指標(biāo),更重要的是試驗中沒有出現(xiàn)用藥后的皮膚局部反應(yīng),這對謀求手術(shù)切除病灶的替代方法的患者和臨床醫(yī)生來說,其價值不言而喻。
圣諾制藥通過探索性免疫組織化學(xué)(IHC),分析一部分來自臨床試驗中治療前和治療后的組織學(xué)樣本,針對STP705的作用機制展開進一步研究。
結(jié)果表明,治療后病灶中靶標(biāo)基因TGF-β1和COX-2的表達受到顯著抑制;幾個關(guān)鍵腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物(包括Ki67、NF-kB、B-Catenin)的表達顯著下調(diào)。與此同時,在治療后的腫瘤病灶中可觀察到CD8+和CD4+T細胞浸潤增加現(xiàn)象,由此支持TGF-β1靶標(biāo)敲低后的抗腫瘤作用。
基于此次結(jié)果,圣諾制藥計劃專門開展關(guān)于isSCC的2b期臨床試驗,并將擴大其臨床適應(yīng)癥,如皮膚表層基底細胞癌、肝細胞癌(HCC)和肝膽管癌、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩無瘢痕愈合等治療應(yīng)用。
如何理解圣諾制藥的這一突破?STP705成功背后的開發(fā)策略是什么?針對這些焦點問題,寫意君對陸陽進行了專訪。
雙靶點,多平臺:打造業(yè)界新“標(biāo)桿”
RNAi的出現(xiàn)被行業(yè)寄予厚望,各種基于這一技術(shù)開發(fā)的小核酸藥物,正在掀起現(xiàn)代制藥的“第三次浪潮”。援引廣證恒生的預(yù)測,小核酸藥物2025年全球的市場空間將遠超100億美元。
當(dāng)前已知的靶基因有2000多個,但小分子和大分子方面真正能成藥的靶點只有400-500個。小核酸藥物能夠攻擊mRNA(信使RNA)層面,而不同靶基因的mRNA除序列不同外,在可攻擊性質(zhì)上非常相似。
因此,小核酸藥物的靶點非常豐富,可治療的疾病譜范圍很廣。加之小核酸藥物的長效機制,例如Inclisiran,只需每半年給藥一次即可降低膽固醇水平,這也會很大程度上改變疾病的治療方式。
RNAi技術(shù)原理
“相當(dāng)于說,核酸干擾藥物不僅是可以進入靶向治療的主流,而且很有可能會把一些原有的抗體藥物市場replace,甚至是擠出去。”陸陽一方面指出小核酸的想象空間,另一方面也提醒說,受Alnylam推出GalNac共軛連接技術(shù)在RNAi領(lǐng)域取得成功的影響,行業(yè)出現(xiàn)一種“將RNAi與GalNac劃等號”的誤解。
RNAi藥物易降解,難以被靶細胞內(nèi)吞,故而遞送技術(shù)成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一大瓶頸。大多數(shù)RNAi藥物憑借GalNac技術(shù),從肝實質(zhì)細胞表面進入胞內(nèi),抑制相應(yīng)靶點基因的表達,但反過來看,它也限制了RNAi藥物的應(yīng)用——只解決和肝實質(zhì)細胞相關(guān)的疾病。
除了GalNac,Alnylam還開發(fā)出脂質(zhì)納米粒(LNP)導(dǎo)入技術(shù)。它將RNAi藥物閉合包裹在脂質(zhì)體內(nèi),確保在血液循環(huán)中不被腎臟過濾清除,從而成功被靶細胞所攝取。然而,由于規(guī)?;a(chǎn)工藝復(fù)雜,其快速應(yīng)用也受到限制。
在此基礎(chǔ)上,圣諾制藥先后打造了多肽納米(PNP)技術(shù)、小肽半乳糖胺偶聯(lián)(PDoV-GalNAc)技術(shù)、小核酸化藥偶聯(lián)(siRNA-chemo-conjugate)技術(shù)等平臺。尤其是PNP導(dǎo)入技術(shù),在進入細胞的靶向性和效率上較之LNP、GalNac更勝一籌,有望將RNAi藥物推向腫瘤治療、纖維化治療和抗病毒治療等領(lǐng)域。
自90年代開始在諾華履職7年的陸陽,一直從事基因治療,對各類導(dǎo)入系統(tǒng)的優(yōu)劣諳熟于心。2000年,陸陽創(chuàng)辦了第一家公司Intradigm時,選中的就是PNP導(dǎo)入技術(shù)。Intradigm雖于2006年被基因泰克等巨頭收購,關(guān)于這套技術(shù)的專利卻被陸陽握在手里,這也成為其創(chuàng)立圣諾制藥的核心資產(chǎn)之一。
PNP導(dǎo)入技術(shù)
“PNP導(dǎo)入siRNA作為抑制劑,首先得想到選擇什么靶點。”陸陽表示,“不同于阻礙腫瘤信號通道的傳統(tǒng)靶向方式,或者細胞毒類抗腫瘤藥物,我們知道納米顆粒可以進入到腫瘤微環(huán)境中的不同細胞類型里,如果能夠找出其中的一兩個影響因子,那么抗腫瘤的效果將會更好。”
STP705選擇的TGF-β1、COX-2兩個靶點,恰好滿足了陸陽的設(shè)想。
長期以來,TGF-β1都被認(rèn)為具有多種抗腫瘤作用,但包括輝瑞、默沙東在內(nèi)推進相關(guān)藥物開發(fā)時,都遇到了三期臨床的心血管毒性。COX-2也存在類似問題,高劑量時容易產(chǎn)生負(fù)面的抑制作用。
那么,圣諾制藥為什么選擇這兩個靶點?陸陽說,正因為PNP技術(shù)可以將藥物限定在某一組織中,而不會在全身暴露,引起整體的毒性反應(yīng)。“比如說,我們讓它去到肝臟腫瘤,靜脈給藥后,它就不會跑到心臟、腦組織等其他地方。這是我們PNP技術(shù)的優(yōu)勢。”
陸陽認(rèn)為,此次STP705的TGF-β1、COX-2雙靶點基因沉默數(shù)據(jù),驗證了其在腫瘤治療中的關(guān)鍵作用,以及這一新穎的雙靶點抑制策略優(yōu)勢。
中美兩地協(xié)同布局,循序推進產(chǎn)品落地
一個值得注意的差異在于,盡管不少RNAi候選藥物都以肝臟為目標(biāo),并有向其他組織擴容的趨勢,但應(yīng)用到皮膚疾病上的案例尚不多見。
2010年,圣諾制藥與香雪制藥達成合作,共同研制用于無疤痕皮膚傷口愈合的小核酸新藥STP705。而2018年正式獲批進入抗晚期CCA領(lǐng)域前,STP705已分別在美中兩地開展減少增生性瘢痕適應(yīng)癥的臨床。
“不要小看皮膚疾病,”陸陽以STP705以治療SCC的2a期試驗為例,解釋圣諾制藥的切入思路,“尤其是皮膚鱗狀細胞癌,它的轉(zhuǎn)移會引起其他組織的嚴(yán)重性反應(yīng)。另外從效率看,皮膚癌癥屬于表面局部用藥,反饋比其他腫瘤所需要觀察的兩年時間更快,實際上只需兩個半月就能看到結(jié)果,所以我們25個病人能夠很快完成。”
12月初,圣諾制藥宣布收到FDA通知,針對STP705進入多種類型肝癌的一期臨床的計劃開放綠燈。某種程度上,這便是“循序漸進”策略的一個階段性成果。
具體而言,STP705治療肝癌的工作將在2021年1月啟動。第一步是以CT介導(dǎo)的顯微手術(shù)進行局部用藥治療;到第二季度,研究重點為全身靜脈給藥,雖然靶點不變,但制劑上稍有不同,確保藥物進入到肝組織的腫瘤里;由于圣諾制藥的納米顆粒對腫瘤血管內(nèi)皮細胞,包括肺泡的內(nèi)皮細胞具備一定靶向性,第三季度STP705預(yù)計啟動關(guān)于肺癌的臨床。
“這是縱向來看,我們還有橫向的計劃,比如說,推進到靜脈給藥的肝癌臨床時,可以開展‘basket study(籃子研究)’,將膽管癌、HCC、胰腺癌、直腸癌肝轉(zhuǎn)移等不同適應(yīng)癥的病人納入到這個研究里,觀察STP705對哪部分患者的治療效果更好,在關(guān)鍵性注冊臨床時針對性找出主病來做三期。”陸陽進一步補充說。
陸陽將圣諾制藥定位成一個Global Player,這不僅因為自己是RNAi領(lǐng)域的pioneer,還包括整個團隊的綜合屬性。陸陽表示,世界范圍內(nèi),圣諾制藥是專門從事RNAi藥物開發(fā)的公司中,唯一一家實現(xiàn)中美兩地設(shè)立規(guī)?;膐peration(中國約有60人,美國約有40人),并且無論是在技術(shù)、資金還是人才方面,都充分利用兩地的優(yōu)勢。
目前,圣諾制藥主要“以美國為出發(fā)點,然后向中國發(fā)展”,因為“美國臨床上臨床更快”,“而中國的二三期病人多”。這種影響也體現(xiàn)在圣諾制藥的產(chǎn)品鏈。
STP705已有三個適應(yīng)癥在美拿到FDA的孤兒藥認(rèn)證,包括原發(fā)硬化性膽管炎、膽管癌和HCC(最常見的原發(fā)性肝癌類型)。但在全球水平上,每年約有84萬人被診斷出原發(fā)性肝癌,中國占了近50萬。也就是說,圣諾制藥借助孤兒藥制度的便利性,在美國推進前期臨床,當(dāng)接近NDA時,再將中國納入到全球多中心的試驗方案,以實現(xiàn)美國NDA后藥物快速在中國獲批,而幾乎不用再做新的臨床。
陸陽提醒說,鼻咽癌、食道癌、胃癌等其他在美國都是孤兒藥的癌種,卻都是國內(nèi)特有的常見病。一旦利用好兩地的優(yōu)勢,將很大程度推動管線的研發(fā)進展。
圣諾制藥研發(fā)管線
在STP705之外,圣諾制藥還儲備了十幾個從靶點選擇到給藥途徑各異的品種,例如從PD-L1/VEGFR-2抗體聯(lián)用獲得啟發(fā)的STP355,采用的就是VEGFR-2(調(diào)節(jié)新生血管生成)和TGF-β1(調(diào)節(jié)腫瘤免疫)的靶點結(jié)合設(shè)計。
“沿著這個方向,過去的十幾年,我們積累了很多對相應(yīng)的靶點都具備良好抑制作用的小核酸藥物,一旦看到某個雙抗在二期臨床表現(xiàn)不錯,我們就可以從庫里迅速篩選是否有相應(yīng)的siRNA來做成抑制劑。”陸陽解釋道,“siRNA抑制劑和抗體抑制劑機制不同,前者能夠直接blocked造成這些疾病蛋白的生成過程,效率更高。”
此次STP705的試驗結(jié)果,進一步確證了上述思路的可行性。未來,通過RNAi與抗體、小分子藥物的聯(lián)用,圣諾制藥有望從另一個角度把冷腫瘤變成熱腫瘤,達到更好的治療效果。陸陽透露,在早前做的肝癌小鼠模型中,STP705與PD-L1協(xié)同已獲得很好的反饋。
耕耘RNAi領(lǐng)域20余年后,陸陽正迎來成果收獲期。今年10月,圣諾制藥拿到了1.05億美元的D輪融資,目前正在準(zhǔn)備Pre-IPO輪。陸陽希望,圣諾制藥能夠盡早進入公共資本市場,并有更多成功的臨床試驗為病患提供更多更好的治療手段。