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老藥新用!抗腹瀉藥開啟細胞自噬開關(guān),驅(qū)使癌細胞死亡

發(fā)布日期:2020-12-30   來源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)/Cathy   瀏覽次數(shù):0
核心提示:早在兩年前,法蘭克福大學(xué)兒科學(xué)實驗癌癥研究所Sjoerd van Wijk博士的研究小組已經(jīng)發(fā)現(xiàn),抗腹瀉藥洛哌丁胺可用于誘導(dǎo)膠質(zhì)母細胞
 早在兩年前,法蘭克福大學(xué)兒科學(xué)實驗癌癥研究所Sjoerd van Wijk博士的研究小組已經(jīng)發(fā)現(xiàn),抗腹瀉藥洛哌丁胺可用于誘導(dǎo)膠質(zhì)母細胞瘤細胞系死亡。

 

洛哌丁胺(loperamide)為長效抗腹瀉藥,臨床上主要治療各種病因引起的急慢性腹瀉,特別適于慢性腹瀉的長期治療。

 

現(xiàn)在,van Wijk的研究小組已經(jīng)破解了它的作用機制,并為開發(fā)新的癌癥治療策略開辟了新途徑。這項工作發(fā)表在生物自噬領(lǐng)域權(quán)威期刊Autophagy,題為“ATF4 links ER stress with reticulophagy in glioblastoma cells”。

 

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  當細胞自我消化  

 

通常,生物體通過自噬調(diào)節(jié)正常的細胞代謝過程,分解并回收受損或多余的細胞成分,從而確保細胞的存活,例如在營養(yǎng)缺乏的情況下。然而,在某些腫瘤細胞中,自噬的過度激活會破壞過多的細胞物質(zhì),以至于它們不再能夠存活。

 

在某些類型的腫瘤細胞中,使用洛哌丁胺會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵細胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的壓力就會觸發(fā)其降解,并伴隨著細胞自噬,開啟自噬依賴性細胞死亡機制。

 

van Wijk說:“我們的細胞實驗表明,自噬可有助于膠質(zhì)母細胞瘤的治療。” 膠質(zhì)母細胞瘤是兒童和成人中一種非常具有侵略性和致死性的癌癥,其對化療的敏感性較差。因此,迫切需要開發(fā)新的治療方法。

 

van Wijk的研究小組現(xiàn)已確定了一個重要的因素,他們將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬(reticulophagy)聯(lián)系起來,他們發(fā)現(xiàn):“在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和洛哌丁胺的存在下,激活轉(zhuǎn)錄因子”ATF4會大量產(chǎn)生。它會觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的破壞,從而破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

 

抗腹瀉藥觸發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤細胞死亡

 

van Wijk說:“相反,如果我們阻斷ATF4,即使加入洛哌丁胺,也減少了腫瘤細胞培養(yǎng)物中細胞的死亡。” 

 

此外,該研究小組還在電子顯微鏡下觀察了經(jīng)洛哌丁胺處理后,細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片。他們發(fā)現(xiàn)“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬明顯促進了膠質(zhì)母細胞瘤細胞的死亡。” 

 

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在膠質(zhì)母細胞瘤細胞中,洛哌丁胺觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解。在正常狀態(tài)下,這些顯微圖像中的顏色為黃色。在降解狀態(tài)下,它發(fā)出紅色信號(帶有箭頭標記)。左比例尺:20 µm,右比例尺:5 µm  圖源:Svenja Zielke等

研究小組還表明,洛哌丁胺僅觸發(fā)自噬,而不觸發(fā)其他細胞(如胚胎小鼠成纖維細胞)的細胞死亡。這是由于“通常,當洛哌丁胺治療腹瀉時,會與腸道中的特定位點結(jié)合,而不會被腸吸收,因此是無害的”。

 

該作用機理也適用于其他疾病

 

洛哌丁胺誘導(dǎo)膠質(zhì)母細胞瘤細胞死亡的機制可能有助于開發(fā)治療這種癌癥的新治療方法。van Wijk說:“但是,我們的發(fā)現(xiàn)也為治療ER降解受阻的其他疾病(如神經(jīng)系統(tǒng)疾病或癡呆癥以及其他類型的腫瘤)開辟了新的可能性。”

 

然而,在洛哌丁胺可實際用于治療膠質(zhì)母細胞瘤或其他疾病之前,有必要進行進一步的研究。例如,在未來,必須探索洛哌丁胺如何轉(zhuǎn)運到大腦中并穿過血腦屏障。例如,納米顆?;蛟S是可行的選擇。該研究小組現(xiàn)在希望發(fā)現(xiàn)能引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)吞噬的其他物質(zhì),并研究如何增強洛哌丁胺的作用并更好地加以運用。

 

參考資料:

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-anti-diarrhea-drug-cancer-cells-cell.html

【2】https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2020.1827780

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