今天港交所又來(lái)了一家未盈利生物B——加科思，這家Biotech在未上市在聆訊前、甚至遞表前就吸引了業(yè)界極大的關(guān)注，雖然當(dāng)前距離公司成立尚未滿5年，但這家藥企身上似乎被打滿了太多的標(biāo)簽，被外界的投資者們寄予厚望。
加科思成立于成立于2015年7月，公司致力于為患者提供突破性治療方案，主營(yíng)業(yè)務(wù)聚焦在具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤領(lǐng)域的小分子創(chuàng)新藥研究，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤免疫、耐藥抗菌素、老年病等方向。公司的實(shí)驗(yàn)室坐落于中國(guó)北京和美國(guó)波士頓，實(shí)驗(yàn)平臺(tái)擁有開發(fā)蛋白磷酸酶、KRAS和其他轉(zhuǎn)錄因子的變構(gòu)抑制劑技術(shù)。
我們看未有產(chǎn)品上市的創(chuàng)新藥公司，基本是圍繞研發(fā)管線、公司研發(fā)管理團(tuán)隊(duì)兩點(diǎn)來(lái)評(píng)判，當(dāng)然項(xiàng)目過(guò)往機(jī)構(gòu)投資者也具備很強(qiáng)的指導(dǎo)意義。
加科思，顯然在這幾個(gè)評(píng)判方向上都是佼佼者，我們先看看公司擁有著怎樣優(yōu)異的標(biāo)簽。
一
加科思“三個(gè)牛逼標(biāo)簽”
#標(biāo)簽一：高瓴、啟明、禮來(lái)持股的明星Biotech公司#
加科思上市前一共歷經(jīng)5輪融資，股東陣容堪稱豪華，第二至第五大股東分別為：臺(tái)灣藥企晟德大藥廠（17.92%）、啟明創(chuàng)投（12.34%）、禮來(lái)亞洲基金（7.73%）、高瓴資本（8.57%）。
▲加科思融資歷史
值得注意的是，禮來(lái)亞洲通過(guò)基石份額繼續(xù)加碼加科思，如此看好這家Biotech，實(shí)屬罕見(jiàn)。
#標(biāo)簽二：貝達(dá)傳奇，王印祥博士再創(chuàng)業(yè)的事業(yè)#
不熟悉醫(yī)藥圈和之前對(duì)貝達(dá)藥業(yè)關(guān)注少的朋友或許會(huì)問(wèn)，王印祥博士是何許人也？
一位藥物研發(fā)的科學(xué)家，一輩子能夠?yàn)闉橐粋€(gè)成功上市的新藥做出主要貢獻(xiàn)，已經(jīng)是相當(dāng)令人尊敬的成就了。不過(guò)分的說(shuō)，王博士是當(dāng)下中國(guó)新藥界鳳毛麟角的人才。
而王印祥博士帶領(lǐng)貝達(dá)藥業(yè)從一個(gè)默默無(wú)聞的小公司發(fā)展成為中國(guó)抗癌第一股（醫(yī)藥界的"兩彈一星"）后，突然在2017年8月宣布離職。就如當(dāng)年將和黃醫(yī)藥推上市后果斷離開創(chuàng)建再鼎醫(yī)藥的杜瑩女士一樣，王印祥博士離開貝達(dá)創(chuàng)建加科思應(yīng)該有下一個(gè)更宏偉的目標(biāo)。
#標(biāo)簽三：研發(fā)管線牛逼的Biotech公司#
說(shuō)到加科思的管線，就不得不提被譽(yù)為“史上最難成藥的原癌基因RAS家族”。
RAS基因突變是多種癌癥類型的遺傳驅(qū)動(dòng)因素，包括大腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)、肺腺癌(LUAD；非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一種亞型)、黑色素瘤和某些血液系統(tǒng)癌癥等。
RAS家族蛋白主要分為三類：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突變最常見(jiàn)，比例超過(guò)80%。
KRAS基因發(fā)生突變，第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸，這種變化會(huì)改變KRAS蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并使其一直處于激活狀態(tài)，會(huì)持續(xù)刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。從發(fā)現(xiàn)KRAS基因至今，已經(jīng)過(guò)去30多年，能有效對(duì)付它的方法仍然處在臨床研究（或前）之中。
SHP2是腫瘤細(xì)胞中RAS信號(hào)通路的重要調(diào)節(jié)因子，作用于RTK信號(hào)分子的下游和RAS的上游。
而加科思對(duì)于KRAS信號(hào)通路的研究，在國(guó)內(nèi)是領(lǐng)先的。
加科思第一個(gè)自主研發(fā)的原創(chuàng)新藥SHP2抑制劑（JAB-3068）已獲得多種實(shí)體瘤的IIa期臨床研究批件并獲得美國(guó)FDA用于食道癌治療的孤兒藥認(rèn)定。（孤兒藥認(rèn)定是什么：https://www.zhihu.com/question/38062017）
2019年，加科思自主設(shè)計(jì)開發(fā)、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子口服抗腫瘤藥JAB-3312獲得美國(guó)FDA和中國(guó)NMPA新藥臨床試驗(yàn)許可。臨床研究階段項(xiàng)目目前已在中美25家研究機(jī)構(gòu)開展臨床研究試驗(yàn)。
二
PD1/PDL1作用機(jī)制
加科思JAB-3068、JAB-3312、JAB-8263都進(jìn)入了臨床階段，3068和3312進(jìn)度稍快，在介紹這些管線之前，我們需要先說(shuō)說(shuō)PD1/PDL1。
我們知道，PD-1/PD-L1抗體在腫瘤免疫治療方面取得巨大成功，甚至免疫治療被稱之為目前人類最有希望攻克癌癥的治療手段，而PD-1/PD-L1抗體則是其中最閃耀的2顆新星之一。
自2015年首個(gè)PD-1抗癌藥nivolumab進(jìn)入美國(guó)臨床使用，到現(xiàn)在已過(guò)去了五年了，免疫細(xì)胞T細(xì)胞，就好比是我們?nèi)梭w內(nèi)四處巡邏的“警衛(wèi)隊(duì)”，當(dāng)我們感染外來(lái)病原體或罹患腫瘤時(shí)，它能立刻識(shí)別并啟動(dòng)殺傷防御系統(tǒng)，控制疾病保護(hù)機(jī)體。但是腫瘤細(xì)胞非常狡猾，一些腫瘤細(xì)胞會(huì)攜帶有一些起到“面具”作用的蛋白質(zhì)，當(dāng)它們與正常細(xì)胞混在一起，就可以躲避T細(xì)胞的捕捉了。而所謂的PD-L1就是這些具有“面具”作用的蛋白之一。
而PD-1/PD-L1抑制劑可以通過(guò)與腫瘤細(xì)胞的“面具”作用蛋白質(zhì)結(jié)合，使得T細(xì)胞重新識(shí)別到腫瘤細(xì)胞，并且有效地對(duì)其進(jìn)行殺傷。
超過(guò)4000名患者的研究數(shù)據(jù)顯示：不論是PD-L1表達(dá)陽(yáng)性還是陰性，使用PD-1/PD-L1抗體進(jìn)行癌癥的治療，患者都可以得到更好的生存期，并且死亡的風(fēng)險(xiǎn)更低。相對(duì)于傳統(tǒng)療法而言，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降34%，PD-L1表達(dá)陰性的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降20%。
三
手握兩條重磅管線
1、JAB-3068——瞄準(zhǔn)食道癌大病種，殺傷腫瘤效果強(qiáng)
加科思的JAB-3068厲害在哪里？一是其殺傷腫瘤的效果，二是食道癌適應(yīng)癥的拓展；
●JAB-3068能用于PD-1/PD-L1抗體無(wú)應(yīng)答的腫瘤治療
雖然PD-1/PD-L1效果強(qiáng)大，但仍有約60-70%病人的腫瘤對(duì)PD1/PD-L1抗體治療沒(méi)有應(yīng)答。最新的研究證實(shí)，除PD-1/PD-L1信號(hào)通路之外，腫瘤特異性T細(xì)胞激活還需要其它信號(hào)通路的參與，而JAB-3068的臨床前研究也證實(shí)了其不僅作用于PD-1信號(hào)通路的下游，而且可以解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。
研究顯示JAB-3068單獨(dú)口服給藥能夠促進(jìn)CD8+T細(xì)胞殺傷腫瘤的功能，也可以與PD1/PD-L1抗體聯(lián)合應(yīng)用，所以，JAB-3068還將用于PD-1/PD-L1抗體無(wú)應(yīng)答的腫瘤治療，這無(wú)疑會(huì)提升市場(chǎng)對(duì)于JAB-3068上市后銷售峰值的預(yù)期。
●食道癌患者數(shù)量龐大的中國(guó)市場(chǎng)
中國(guó)是世界上食道癌的高發(fā)國(guó)家，也是世界上食道癌高死亡率的國(guó)家之一，每年新發(fā)病人數(shù)預(yù)計(jì)在40萬(wàn)人以上。
當(dāng)前食管癌的早期治愈率較高，中后期治愈率不理想，并且當(dāng)前有效藥物非常少。一線治療方式主要還是以手術(shù)、放療和化療為主，使用免疫治療通常是一線治療失敗或者出現(xiàn)遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)，才考慮的二線治療方式。
而隨著國(guó)內(nèi)單抗藥物適應(yīng)癥開始覆蓋或者JAB-3068后續(xù)的上市，相信未來(lái)JAB-3068單藥或者與PD1抗體聯(lián)用將有望成為未來(lái)主流的一線治療方式，分享巨大的市場(chǎng)蛋糕。
2、JAB-3312——國(guó)內(nèi)領(lǐng)跑針對(duì)KRAS突變的小分子抑制劑
2019年9月29日，加科思自主研發(fā)、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子口服抗腫瘤藥JAB-3312在中國(guó)獲得臨床許可。
JAB-3312將用于治療攜帶KRASG12突變、BRAFClass3、NF1LoF、以及RTK突變、擴(kuò)增或重排等基因型異常的實(shí)體瘤患者，包括但不限于非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、食管鱗癌、頭頸部鱗癌。同時(shí)JAB-3312單藥或JAB-3312聯(lián)合PD-1抗體，也可用于經(jīng)PD-1/PD-L1抗體治療失敗或耐藥的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、三陰性乳腺癌患者等，覆蓋適應(yīng)癥可謂非常廣。
當(dāng)前全球研究KRAS突變創(chuàng)新藥企，領(lǐng)跑的有安進(jìn)的AMG510和Mirati的MRTX849，而其他研究該領(lǐng)域的小分子抑制劑公司有加科思、禮來(lái)、楊森及勃林格殷格翰，值得注意的是，JAB-3312在2019年9月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)臨床，而安進(jìn)AMG510在2020年3月9日才申報(bào)臨床，所以當(dāng)前加科思這個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)度在國(guó)內(nèi)在處于領(lǐng)跑的角色！
四
估值9個(gè)月翻2倍，割韭菜還是迎來(lái)重大里程碑？
本次IPO加科思擬發(fā)行約9647.6萬(wàn)股股份，每股發(fā)行價(jià)12-14港元，對(duì)應(yīng)發(fā)行市值91.16億港元至106.35億港元，截止今日中午孖展倍數(shù)已經(jīng)超過(guò)30倍，市場(chǎng)認(rèn)購(gòu)情緒較熱，最終大概率以上限106.35億發(fā)行。
基石投資者方面，多家機(jī)構(gòu)同意按發(fā)售價(jià)認(rèn)購(gòu)公司股份，老股東禮來(lái)亞洲（LAVFunds）繼續(xù)加碼，新股東MatthewsFunds、哈德遜灣資本、OctagonCapital、SuperstringCapitalMasterFundLP及SagePartnersMasterFund參與，總額約6000萬(wàn)美元。
回顧加科思上市前最后一輪融資，于2020年2月底完成，當(dāng)時(shí)的投后估值僅為4.55億美元（約35億港元），（106.35-35）/35≈2，僅過(guò)了9個(gè)月估值竟然翻了2倍，公司基本面發(fā)生了怎樣的變化？還是僅僅為了機(jī)構(gòu)利益上市推高估值？
那么從2月底到現(xiàn)在，加科思發(fā)生了怎樣的變化？有三個(gè)事件：
2020年11月，加科思第三個(gè)抗腫瘤新藥JAB-8263在美國(guó)啟動(dòng)一期臨床試驗(yàn)，目前已完成部分受試者入組。
2020年9月，加科思JAB-3312獲得FDA治療食管癌的孤兒藥資格認(rèn)定。
2020年6月，加科思與國(guó)際巨頭艾伯維達(dá)成全球戰(zhàn)略合作，雙方共同開發(fā)和商業(yè)化SHP2抑制劑。根據(jù)約定，艾伯維獲得SHP2項(xiàng)目的獨(dú)家許可權(quán)（不含中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門地區(qū)），加科思繼續(xù)開展JAB-3068和JAB-3312的早期研發(fā)和臨床研究，直至艾伯維開展全球的開發(fā)和商業(yè)化。
點(diǎn)評(píng)：艾伯維對(duì)于公司SHP2項(xiàng)目的認(rèn)可（10億美金授權(quán)，破了小分子記錄）顯然有助于公司整體的價(jià)值發(fā)現(xiàn)和估值提升，加之JAB-3312獲得FDA孤兒藥認(rèn)定，也有一定正面影響。但公司在手管線臨床階段較早，商業(yè)化前景不明朗，估值上漲過(guò)快，是否能撐起百億港元市值，個(gè)人心里有太多的疑惑。
結(jié)語(yǔ)：有時(shí)候一級(jí)半市場(chǎng)的認(rèn)購(gòu)套利的確是我們獲取優(yōu)質(zhì)股權(quán)低價(jià)籌碼不錯(cuò)的渠道，但是面對(duì)未盈利的Biotech公司，需慎之又慎，你以為它是榮昌生物，結(jié)果它很可能是中國(guó)抗體、開拓藥業(yè)之流。
從打新角度來(lái)說(shuō)，加科思，不看發(fā)行價(jià)格是絕對(duì)要參與的標(biāo)的，看了發(fā)行價(jià)又覺(jué)得投行和公司套路太深，個(gè)人建議大家現(xiàn)金參與。如從二級(jí)市場(chǎng)投資參與的角度看，二期數(shù)據(jù)都沒(méi)出的新藥企業(yè)，商業(yè)化遙遙無(wú)期，這樣的投資階段其實(shí)專業(yè)程度不夠的PE都很少參與，賭性成分太大，這和你拿著対3上牌桌，沒(méi)有任何區(qū)別。
不管怎么說(shuō)，致力于人類健康事業(yè)前沿的發(fā)展的科學(xué)家，都值得讓人尊敬。
110102000668（1）號(hào)