抑郁，全球范圍患病率已高達(dá)3%~5%，尤其是重度抑郁，經(jīng)藥物全療程足量治療后仍存在30%的難治性抑郁，故當(dāng)前臨床需求仍為嚴(yán)重亟需！抗抑郁藥物也是因此而層出不窮！而在眾多已上市藥物當(dāng)中，值得一提的品種，當(dāng)屬（艾司）氯胺酮，其在歷經(jīng)數(shù)十年臨床使用后，終于2019年通過劑型的改良而正式轉(zhuǎn)戰(zhàn)抗抑郁領(lǐng)域，并成為全球唯一可快速起效的抗抑郁藥，引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注！
鹽酸氯胺酮已上市50年
1970年2月，Par Sterile Products（Endo子公司）開發(fā)的鹽酸氯胺酮（一種環(huán)己酮衍生物），獲美國FDA批準(zhǔn)上市，臨床用于麻醉，商品名為Ketalar®。該品種最初于1962年由Stevens合成，1965年由Corssen和Domino首次在人體應(yīng)用，且除已獲批的麻醉適應(yīng)癥外，還開展了疼痛、抑郁、精神分裂等臨床試驗。
圖1.1 情緒障礙中&氯胺酮作用于NMDA的信號通路
來源：https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.02.024
艾司氯胺酮2019挑戰(zhàn)抑郁
1997年8月，作為氯胺酮的右旋異構(gòu)體，鹽酸艾司氯胺酮于德國獲批上市，商品名Ketanest®，為靜脈注射劑，用于麻醉和鎮(zhèn)痛。PS：靜脈注射艾司氯胺酮易導(dǎo)致成癮性，給醫(yī)生在臨床實踐中帶來很大的困難，因此如何選擇一個安全及有效的使用方法極為重要。
2019年3月，強生公司開發(fā)的S-氯胺酮鼻噴劑作為全球唯一可以快速起效的抗抑郁藥在美國獲批上市，并于2019年12月獲EMA批準(zhǔn)，商品名為Spravato®。此次批準(zhǔn)是基于一項1700多例TRD成人患者參與的III期臨床試驗的結(jié)果，該項研究結(jié)果顯示：在短期研究中，與安慰劑聯(lián)用口服抗抑郁藥組相比，Spravato治療組的患者在治療第4周時抑郁癥狀明顯改善；且在長期研究中，與維持安慰劑和口服抗抑郁藥方案的患者相比，Spravato聯(lián)合治療使病情復(fù)發(fā)風(fēng)險降低51%。
除上述信息，鹽酸艾司氯胺酮還曾獲得美國FDA授予的兩項突破性療法認(rèn)定，包括治療耐藥性抑郁癥（2013年11月）和即將發(fā)生自殺風(fēng)險的重度抑郁癥（2016年8月）。另，其鼓室內(nèi)注入凝膠制劑（用于治療耳鳴），目前處于臨床III期，且于2016年7月獲FDA授予快速通道。
氯胺酮復(fù)方品種的開發(fā)
除上述氯胺酮/艾司氯胺酮及其不同劑型的開發(fā)之外，針對于氯胺酮的復(fù)方制劑，也有品種進(jìn)入開發(fā)，且主要集中于EpiCept公司開發(fā)的阿米替林/氯胺酮、氨基苯甲酸丁酯/氯胺酮。
? 阿米替林/氯胺酮
該品種屬一種由5-羥色胺再攝取/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（阿米替林）和氯胺酮組成的復(fù)方藥物，最初是EpiCept（2013年8月已被Immune收購）研發(fā)，后與National Cancer Institute達(dá)成合作協(xié)議；目前處于治療外周神經(jīng)病變、疼痛、神經(jīng)毒性和未指定的成人實體瘤的臨床III期試驗階段。PS：2010年，阿米替林/氯胺酮被FDA認(rèn)定為治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的孤兒藥；2012年，F(xiàn)DA授予阿米替林/氯胺酮治療化療引起的周圍神經(jīng)性疼痛快速審批通道。
? 氨基苯甲酸丁酯/氯胺酮
該品種屬一種由鈉離子通道拮抗劑（氨基苯甲酸丁酯）和氯胺酮組成的復(fù)方，同樣由EpiCept開發(fā)，用于治療適應(yīng)癥神經(jīng)性疼痛曾處于臨床I/II期。
國內(nèi)氯胺酮相關(guān)臨床申請統(tǒng)計
國內(nèi)，近年關(guān)注較多的鼻噴劑劑型（無論是S構(gòu)型還是R構(gòu)型），當(dāng)前均處于臨床階段，試驗數(shù)量不多，且尚未有品種獲批生產(chǎn)；而注射劑劑型及聯(lián)合用藥則相對較多。
表4.1 國內(nèi)近5年氯胺酮相關(guān)“進(jìn)行中/已完成”的臨床試驗
國內(nèi)氯胺酮相關(guān)注冊申報統(tǒng)計
國內(nèi)，氯胺酮相關(guān)聯(lián)的產(chǎn)品注冊申報，主要有以下幾個品種，即“鹽酸氯胺酮注射液”、“氯胺酮檢測試劑盒”、“嗎啡/甲基安非他明/氯胺酮三合一檢測試劑盒”、“鹽酸右氯胺酮注射液”、“鹽酸艾司氯胺酮鼻用噴霧劑”、“鹽酸艾司氯胺酮注射液”、“鹽酸(R)-氯胺酮鼻噴劑”等。
2000年至今，相關(guān)產(chǎn)品獲批生產(chǎn)的有~艾康生物技術(shù)有限公司開發(fā)的氯胺酮檢測試劑盒、上海凱創(chuàng)生物技術(shù)有限公司開發(fā)的嗎啡/甲基安非他明/氯胺酮三合一檢測試劑盒以及氯胺酮檢測試劑盒、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司開發(fā)的鹽酸艾司氯胺酮注射液。
而進(jìn)一步查詢，對于氯胺酮注射液，國內(nèi)市場銷售企業(yè)主要有福建古田藥業(yè)有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司、上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司、山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、上海上藥中西制藥有限公司、華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，等。
小結(jié)
綜上，即為氯胺酮的簡要信息。雖然，氯胺酮在整個精神領(lǐng)域算不上關(guān)注度非常高的品種，但其老藥新用、上市數(shù)十年仍不斷開發(fā)的過程，非常值得我們借鑒學(xué)習(xí)。因為，其不僅僅是對當(dāng)前尚未滿足的臨床需求的一種助力，同時也是開發(fā)公司對品種的理解以及相關(guān)技術(shù)的結(jié)合。全球現(xiàn)今已上市太多的治療藥物，開發(fā)不完全會是不爭的事實，而從中發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行更好的二次開發(fā)，也許~也不失為企業(yè)一種藥品開發(fā)的策略。
參考資料：
1.FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic, FDA, 2019/03.
2.https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.02.024
3.WHO官網(wǎng)信息
4.FDA官網(wǎng)信息
5.CDE官網(wǎng)信息
6.藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)
110102000668（1）號