一、DOE簡介
二、濕法制粒工藝概述
高速剪切濕法制粒 (high shear wet granulation,HSWG) 因混合效果好、速度快、效率高、能耗低和全封閉等優(yōu)點(diǎn),成為近年來發(fā)展較快、應(yīng)用最為廣泛的制粒技術(shù)。然而在高速剪切濕法制粒過程中,攪拌槳、切割刀轉(zhuǎn)速、黏合劑噴入的距離、霧化速度、加液速度和加液量、制粒時間、物料占比、攪拌槳及切割刀幾何參數(shù)等眾多參數(shù)均會對制粒后顆粒質(zhì)量產(chǎn)生影響。
三、DOE實(shí)驗設(shè)計應(yīng)用于濕法制粒工藝優(yōu)化實(shí)例
通過單因素考察進(jìn)行濕法制粒各參數(shù)考察時,變量較多,試驗量也較大,同時各參數(shù)間的協(xié)同作用無法進(jìn)行有效評估,筆者在單因素的基礎(chǔ)上結(jié)合濕法制粒經(jīng)驗,嘗試通過DOE實(shí)驗設(shè)計摸索并確認(rèn)影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù),與常規(guī)經(jīng)驗及單因素結(jié)果進(jìn)行對比研究,獲得結(jié)論。
DOE實(shí)驗設(shè)計及分析,過程及結(jié)果如下:
處方組成:
1)原輔料處理:原料藥、甘露醇過60目篩備用;
根據(jù)DOE設(shè)計試驗方案如下:
? 影響卡爾指數(shù)及休止角顯著因子分析
結(jié)論: 各工藝參數(shù)的改變對顆粒卡爾指數(shù)及休止角無明顯影響。 ( 整體模型主效應(yīng)P>0.05,無明顯差異,未達(dá)到預(yù)期)
? 影響粒度分布顯著因子分析
小于80目
40-80目
結(jié)果分析:
1)粘合劑用量為影響80目以下粉末粒度分布的顯著因子
2)攪拌速度為影響40-80目顆粒粒度分布的顯著因子
結(jié)論: 粘合劑用量和攪拌速度為影響顆粒粒度分布的關(guān)鍵工藝參數(shù),后續(xù)重點(diǎn)關(guān)注放大驗證時粘合劑用量及攪拌速度的選擇。
通過模型優(yōu)化能獲得 整體模型主效應(yīng)P<0.05,模型有效,未出現(xiàn)明顯彎曲及失擬現(xiàn)象。
結(jié)論: 通過模型優(yōu)化能獲得 整體模型主效應(yīng)P<0.05,模型有效,未出現(xiàn)明顯彎曲及失擬現(xiàn)象。 (以上數(shù)據(jù)為通過minitab及design expert軟件相互印證證明模型有效性)
? 工藝設(shè)計區(qū)間確認(rèn)
portant; letter-spacing: 1px; background-color: rgb(255,255,255); text-indent: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; -webkit-text-stroke-width: 0px">以5min溶出度、小于80目粒度分布及40-80目粒度分布為考察指標(biāo),制定合理的目標(biāo)范圍,通過回歸方程模擬獲得本品的工藝設(shè)計區(qū)間,目標(biāo)值設(shè)定如下:
圖: 各工藝變量對響應(yīng)的重疊圖-工藝設(shè)計區(qū)間
圖: 粘合劑和攪拌速度對5min溶出度的影響趨勢(制粒時間3.5min)
圖:粘合劑和攪拌速度對40-80目粒度分布的影響趨勢(制粒時間3.5min)
小結(jié)
通過本次DOE試驗設(shè)計在濕法制粒工藝優(yōu)化中的應(yīng)用,通過數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)影響溶出度的關(guān)鍵工藝參數(shù)為粘合劑用量; 影響粒度分布的關(guān)鍵工藝參數(shù)為攪拌速度及粘合劑用量; 隨著粘合劑用量的增加及攪拌速度的增強(qiáng),大于80目的顆粒越多,相應(yīng)顆粒越硬,制劑5min溶出度相應(yīng)有降低趨勢,獲得的結(jié)論與傳統(tǒng)經(jīng)驗及通過單因素試驗驗證獲得結(jié)論一致,可為后續(xù)再次放大驗證提供參考。
注: 應(yīng)用本次DOE試驗獲得的數(shù)據(jù)建立的回歸方程,回歸系數(shù)未達(dá)到FDA QBD案例中相應(yīng)的水平,但通過相應(yīng)的趨勢分析可得到一部分關(guān)鍵結(jié)論,模型的準(zhǔn)確度有待優(yōu)化。
結(jié)語
通過DOE試驗設(shè)計及數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn),本身其得到的結(jié)論與單因素及經(jīng)驗獲得的結(jié)論并不矛盾,兩者相互印證,從制劑角度說明了DOE實(shí)驗的準(zhǔn)確性及可用性,但確實(shí)也暴露出很多的問題,對應(yīng)用DOE進(jìn)行濕法制粒工藝優(yōu)化考察整個過程進(jìn)行回顧和總結(jié),發(fā)現(xiàn)有以下幾點(diǎn):
缺點(diǎn):
? DOE試驗在開始運(yùn)用時,由于對其的不熟悉性,導(dǎo)致無法準(zhǔn)確預(yù)期試驗結(jié)果,無法保證所有實(shí)驗一次性成功。
? 由于試驗設(shè)計試驗次數(shù)較多,每次試驗的準(zhǔn)確性及結(jié)果的準(zhǔn)確性至關(guān)重要,對于人員素質(zhì)、設(shè)備性能、物料來源及批次、場地環(huán)境控制等要求較高,保證所有試驗的準(zhǔn)確性及平行性,避免模型無效、模型中出現(xiàn)彎曲及失擬現(xiàn)象。
? DOE基于數(shù)理統(tǒng)計的試驗設(shè)計,試驗過程及檢測的準(zhǔn)確性僅為試驗的一部分,基于數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析,如何合理的建立模型,回歸模型的解讀,回歸模型的優(yōu)化(若回歸系數(shù)較低,模型準(zhǔn)確度低,則需再次增加重復(fù)試驗,優(yōu)化回歸模型提高模型準(zhǔn)確度)都考驗并挑戰(zhàn)制劑人員的知識儲備及耐心,這可能也是制約DOE國內(nèi)發(fā)展的一部分原因。
優(yōu)點(diǎn):
? 通過DOE能夠更加集中的完成工藝考察過程,避免一般經(jīng)驗,邊做試驗等待結(jié)果后再決策后續(xù)方案,相較于傳統(tǒng)經(jīng)驗單因素考察DOE試驗設(shè)計考察過程更加系統(tǒng)集中。
? 通過模型的建立及回歸模型方程的建立,能獲得影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù),通過回歸方程的模擬及預(yù)測,能獲得各關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響趨勢,同時能評估各關(guān)鍵工藝參數(shù)協(xié)同作用對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響; 基于各關(guān)鍵質(zhì)量屬性預(yù)設(shè)區(qū)間的設(shè)置,獲得合理的工藝設(shè)計空間,指導(dǎo)進(jìn)一步的放大驗證工作。
特別注意:
通過合理的DOE試驗設(shè)計確實(shí)能更加系統(tǒng)科學(xué)的的評估各關(guān)鍵工藝參數(shù)對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響,能獲得可供參考的工藝設(shè)計空間,但要保證能獲得理想的結(jié)果,針對濕法制粒建議做到以下幾點(diǎn):
? 試驗設(shè)計之初充分論證各參數(shù)設(shè)計的合理性,避免出現(xiàn)制粒不充分、過渡制粒等的異常情況。 設(shè)計之初最好通過單因素試驗確認(rèn)粘合劑加入總量的最小,最大值,獲得合理范圍。
? 保證相同的操作人員、相同的設(shè)備、相同的物料來源及批號、相同的操作過程、相同的操作環(huán)境,盡可能集中一段時間完成所有試驗。 保證試驗的準(zhǔn)確性及平行性!
? 模型建立之后合理的優(yōu)化模型,使得總模型有效,無明顯彎曲和失擬現(xiàn)象,盡可能提高回歸方程R2,使得預(yù)測和調(diào)整R-Sq盡可能更為接近,提高模型預(yù)測的準(zhǔn)確性。
通過DOE試驗設(shè)計在濕法制粒工藝參數(shù)優(yōu)化上的實(shí)踐,發(fā)現(xiàn)在小試研發(fā)時,保證實(shí)驗設(shè)計合理及試驗準(zhǔn)確性的前提下,DOE試驗設(shè)計及過程其實(shí)較容易實(shí)現(xiàn),但如何保證回歸模型的準(zhǔn)確性,用于后續(xù)申報資料的整理,同時如何完成在生產(chǎn)設(shè)備上的轉(zhuǎn)化及實(shí)踐,確認(rèn)批量生產(chǎn)時的工藝設(shè)計空間,是值得各位同仁共同思考及努力的方向,在此與各位同仁共勉,真正合理充分的運(yùn)用QBD理念,利用DOE工具,提高整體研發(fā)效率!
本人對于DOE的應(yīng)用也僅處于摸索及學(xué)習(xí)階段,以上為本人對DOE在濕法制粒工藝優(yōu)化中的應(yīng)用的一些經(jīng)驗及感觸,如有不確切的地方還請各位學(xué)者專家指正,同時也在此拋磚引玉,希望更多同仁及專家學(xué)者提出自己的見解及建議!
參考文獻(xiàn):
1、Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms ANDAs
2、固體口服制劑的研發(fā)-藥學(xué)理論與實(shí)踐
3、流化床微丸包衣工藝和高剪切制粒工藝的關(guān)鍵因素和工藝放大-陳挺
4、QbD與藥品研發(fā)-概念和實(shí)例
5、閔亞能 著—實(shí)驗設(shè)計(DOE)應(yīng)用指南
關(guān)于我們:
結(jié)合國內(nèi)醫(yī)藥市場研發(fā)趨勢,北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司于2019年初成立了腸溶制劑事業(yè)部,為藥學(xué)板塊八大事業(yè)部之一,專注于攻克腸溶制劑技術(shù)難題,實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化。
事業(yè)部利用了腸溶材料在不同pH值中溶解度不相同的特性,實(shí)現(xiàn)腸溶特性,腸溶材料胃酸中不溶解保證耐酸力,保證了藥物制劑順利抵達(dá)腸道開始溶解釋放; 事業(yè)部開發(fā)了擠出滾圓、離心造粒、流化床微丸上藥包衣工藝,優(yōu)化了工藝過程,保證了產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量,特別是提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性及降低了產(chǎn)品的批內(nèi)及批間差異,提高了制劑的耐酸力,降低了產(chǎn)品因延遲釋放導(dǎo)致的體內(nèi)變異系數(shù),提高了生物利用度。
擁有數(shù)百平的制劑實(shí)驗室,具備常用的固體制劑設(shè)備,如濕法制粒機(jī)、干法制粒機(jī)、多功能流化床、膠囊填充機(jī)、包衣機(jī)(腸溶片包衣)、擠出滾圓機(jī)、多種類型壓片機(jī)、混合機(jī)、整粒機(jī)、包裝機(jī)等,制備規(guī)模涵蓋200-50000萬制劑單位,設(shè)備、場地齊全,從硬件角度能承接90%以上腸溶及其他劑型的小試開發(fā)、放大驗證等。
目前,腸溶制劑事業(yè)部在研品種中,多個品種已進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段,質(zhì)子泵抑制劑類如奧美拉唑鈉腸溶膠囊、艾司奧美拉唑腸溶膠囊、泮托拉唑鈉腸溶微丸及泮托拉唑鈉腸溶片等。
圖: 粘合劑和攪拌速度對小于80目粒度分布的影響趨勢(制粒時間3.5min)