拮抗細(xì)胞外受體-配體相互作用的抗體可以抑制細(xì)胞表面受體的信號(hào)傳遞,目前廣泛應(yīng)用于包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的治療。比如,共受體(如PD-1和CTLA-4)對(duì)T細(xì)胞信號(hào)的調(diào)節(jié)一直是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵。受體磷酸化受多個(gè)過(guò)程的調(diào)節(jié),包括磷酸酶(如CD45)的反向調(diào)節(jié)。
抗PD-1抗體有效地阻斷了配體激活的信號(hào)傳導(dǎo),但它們不抑制持續(xù)的細(xì)胞內(nèi)PD-1信號(hào)傳導(dǎo),而后者會(huì)持續(xù)抑制T細(xì)胞功能。
2020年10月21日,《Nature》發(fā)表了斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院K. Christopher Garcia團(tuán)隊(duì)名為“Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment”的研究,該研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)磷酸酶募集抑制受體可增強(qiáng)T細(xì)胞活性,并顯著小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸腺癌進(jìn)展。
DOI: 10.1038/s41586-020-2851-2
首先,研究人員用抗CD3ε活化Jurkat T細(xì)胞,觀察到在沒有PD-1的情況下,CD69和CD25上調(diào)了約50%。相比之下,PD-1過(guò)表達(dá)可抑制CD69上調(diào)。并且,在PD-1轉(zhuǎn)導(dǎo)的靜息Jurkat T細(xì)胞中可檢測(cè)到PD-1磷酸化。
非配體依賴的PD1信號(hào)減少T細(xì)胞活化
CD45是一種組成型活性細(xì)胞表面酪氨酸磷酸酶,并具有較大的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ECD),可使用抗CD45抗體與雙特異性分子選擇性結(jié)合到PD-1的ECD。研究人員設(shè)計(jì)了一種可與CD45和PD-1 ECD結(jié)合的異質(zhì)雙特異性雙價(jià)抗體,使PD-1和CD45在T細(xì)胞表面順式結(jié)合(RIPR-PD1)。研究結(jié)果表明,RIPR-PD1可增強(qiáng)T細(xì)胞活化。
CD45與PD-1的交聯(lián)可增強(qiáng)T細(xì)胞活化
此外,在小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸癌的小鼠模型中,小鼠RIPR-PD1單獨(dú)或與化療藥物聯(lián)用可增加腫瘤近端和腫瘤遠(yuǎn)端淋巴結(jié)中效應(yīng)記憶T細(xì)胞的比例,并抑制腫瘤進(jìn)展。
小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸癌的小鼠模型中,小鼠RIPR-PD1可降低腫瘤進(jìn)展
總而言之,該研究提出了一種減弱細(xì)胞表面受體信號(hào)的替代方法,稱為通過(guò)磷酸酶募集(RIPR)抑制受體。另外,研究人員設(shè)計(jì)了RIPR-PD1,可誘導(dǎo)PD-1與CD45的交聯(lián),抑制補(bǔ)體和配體激活的信號(hào)傳導(dǎo),在小鼠腫瘤模型中抗腫瘤效果顯著。
不同類型的細(xì)胞表達(dá)不同的細(xì)胞表面磷酸酶,RIPR方法有望作為多種激酶特異性受體抑制的工具,為多種疾病的治療開辟了新的方向。
參考資料:
[1] Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment