10月10日訊 2019年11月,百時美施貴寶(BMS)以740億美元收購新基公司(Celgene)。這筆巨額交易引發(fā)全球醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注,成為醫(yī)藥并購史上濃墨重彩的一筆。時隔不到1年,BMS再次出手。10月5日(美國時間),BMS宣布將以131億美元(225美元/股)現(xiàn)金收購MyoKardia,創(chuàng)下了臨床階段制藥公司收購規(guī)模的紀(jì)錄。消息宣布后,MyoKardia的股價隨即飆升58.5%。
圖表1. 并購消息對MyoKardia股價的影響
來源:Google、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
對于此次交易,BMS董事會主席兼CEO Giovanni Caforio博士認(rèn)為收購MyoKardia公司進(jìn)一步加強(qiáng)了產(chǎn)品組合、管線和科學(xué)能力,并有望增加一個有意義的中長期增長驅(qū)動力。Caforio博士認(rèn)為MyoKardia的mavacamten是一種很有前景的藥物,有潛力解決心血管疾病患者未滿足的重大醫(yī)療需求,能夠進(jìn)一步加強(qiáng)BMS的心血管領(lǐng)域。
Mavacamten和HCM
Mavacamten是一類新的直接肌球蛋白抑制劑(myosininhibitor)的首個候選藥物,它針對過度收縮和松弛受損、心肌能量和順應(yīng)性,旨在治療肥厚性心肌?。℉CM,hypertrophic cardiomyopathy)。MyoKardia已經(jīng)將mavacamten推進(jìn)至多項(xiàng)后期臨床研究,觀察其治療梗阻性和非梗阻性HCM的潛力。
肥厚性心肌?。℉CM)是一種慢性進(jìn)行性疾病,心肌過度收縮和左心室充盈能力下降,可導(dǎo)致衰弱癥狀和心臟功能障礙的發(fā)展。HCM最常見的病因是肌節(jié)(sarcomere)心肌蛋白的突變。約2/3的HCM患者為梗阻性HCM,其血液從心臟流出的路徑,即左心室流出道(LVOT),被增大和病變的肌肉阻塞,限制了血液從心臟流向身體其他部位。在非梗阻性HCM患者中,心肌增厚并不能阻斷LVOT,但是增大和硬化的心肌會引起舒張功能障礙。HCM導(dǎo)致患者疲勞或呼吸短促,影響日常生活,還會增加房顫、中風(fēng)、心衰和心源性猝死的風(fēng)險。
HCM患者的心肌細(xì)胞肌節(jié)(sarcomere)中,肌球蛋白粗絲(myosin thick filament)和肌動蛋白細(xì)絲(actin thin filament)之間具有過多的肌動蛋白-肌球蛋白橫橋(cross-bridge)。Mavacamten通過抑制肌球蛋白(myosin),恢復(fù)合適數(shù)量的橫橋,從而使收縮性正常化,減少左心室肥厚并改善舒張期松弛。(圖表2) 目前尚無針對HCM的專門療法,癥狀可以用β受體阻滯劑和血液稀釋劑來緩解。諾華的心衰療法Entresto(沙庫巴曲/纈沙坦)也被超適應(yīng)癥用于緩解HCM癥狀。Mavacamten有可能成為首個針對HCM潛在病因的療法。
圖表2. Mavacamten治療HCM的作用機(jī)制示意
來源:MyoKardia公告、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
BMS的CEO Giovanni Caforio在電話會議上,堅(jiān)稱僅憑mavacamten在梗阻性HCM方面的前景,即可證明收購MyoKardia是合理的。Caforio博士認(rèn)為梗阻性HCM適應(yīng)癥是一個“幾十億美元的機(jī)會”。每500人中就有1人患有HCM,使其成為最常見的遺傳性心血管疾病。在美國和歐盟,目前約有16-20萬人被診斷為有癥狀的梗阻性HCM,據(jù)估計(jì)只有約25%的梗阻性HCM患者和約10%的非梗阻性HCM患者得到了診斷。以美國為例,估計(jì)HCM患者有54.4萬例,但是診斷率僅有21%。可以預(yù)見,隨著診斷率的提升,HCM治療市場的容量將會進(jìn)一步增長。(圖表3)
圖表3. HCM在美國的流行病學(xué)情況
來源:MyoKardia公告、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
Mavacamten的前景
在今年8月的歐洲心臟病學(xué)會大會(ESC Congress)上,MyoKardia公布了mavacamten的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)EXPLORER-HCM(NCT03470545)30周的結(jié)果。251例有癥狀梗阻性HCM患者被1:1隨機(jī)分成兩組,在30周內(nèi)每日口服一次mavacamten或安慰劑。全部患者滿足以下入排標(biāo)準(zhǔn):LVOT梯度≥50mmHg、NYHAclass II-III(紐約心臟協(xié)會II-III級)癥狀、LVEF(左心室射血分?jǐn)?shù))>55%,允許背景用藥?;颊咦畛趺刻旖邮?mg的劑量,在第8周和第14周有兩次機(jī)會根據(jù)心臟健康的血藥濃度測量將劑量調(diào)整到2.5mg和15mg之間。(圖表4)
圖表4. EXPLORER-HCM試驗(yàn)設(shè)計(jì)
來源:MyoKardia公告、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
試驗(yàn)結(jié)果顯示,36.6%的隨機(jī)接受mavacamten治療的患者達(dá)到主要終點(diǎn),相比之下,接受安慰劑的患者只有17.2%,且統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著(p=0.0005)。Mavacamten治療的患者在癥狀、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量的關(guān)鍵方面,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善,體現(xiàn)為運(yùn)動能力(pVO2,峰值耗氧量)改善、NYHA級別改善、LVOT阻塞梯度減少,以及患者報告結(jié)果分?jǐn)?shù)改善,如KCCQ-CSS(堪薩斯市心肌病問卷-臨床總結(jié)評分)和HCMSQ-SoB(HCM癥狀問卷呼吸急促子評分)。除了滿足主要和全部次要終點(diǎn)外,mavacamten的耐受性良好,安全性與安慰劑相似。(圖表5)
圖表5. EXPLORER-HCM試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析
來源:ESC Congress 2020、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
Mavacamten已經(jīng)被美國FDA授予突破性療法和孤兒藥資格認(rèn)定,作為有癥狀的梗阻性HCM的潛在療法。MyoKardia計(jì)劃在2021Q1向FDA提交新藥申請(NDA)。因?yàn)閙avacamten是同類首創(chuàng)新藥,同時也是HCM適應(yīng)癥的首個對因療法,沒有已批準(zhǔn)的療法可供比較,難以預(yù)測被批準(zhǔn)的概率。接受mavacamten治療的有癥狀的梗阻性HCM患者僅有36.6%達(dá)到主要終點(diǎn),這一結(jié)果可能會被認(rèn)為不夠好。然而,如果考慮到mavacamten已被授予突破性療法資格,這表明FDA已經(jīng)參與了試驗(yàn)設(shè)計(jì),而且HCM適應(yīng)癥顯然有未被滿足的需求,那么該藥被批準(zhǔn)的可能似乎很大。
在針對HCM的研發(fā)項(xiàng)目中,mavacamten是研發(fā)進(jìn)度最快的創(chuàng)新藥。諾華正在進(jìn)行一項(xiàng)比較Entresto和生活方式管理的II期試驗(yàn),旨在拓展HCM適應(yīng)癥,但是結(jié)果尚未公布,且即使II期試驗(yàn)成功,還需進(jìn)行III期試驗(yàn)。此外,Entresto本質(zhì)上只能緩解癥狀,并非直接針對HCM的病因。Celltrion和Cytokinetics的心臟肌球蛋白抑制劑CT-G20和CK-274分別處于臨床I期和II期,研發(fā)進(jìn)度落后較多,據(jù)賣方分析師估計(jì),mavacamten到2026年前至少每年產(chǎn)生26億美元的收入。
MyoKardia對BMS的價值
BMS暢銷的腫瘤免疫療法Opdivo(O藥、納武單抗)在全球市場面臨著默克(Merck & Co)的Keytruda(K藥、帕博利珠單抗)的激烈競爭。特別是在K藥獲批一線治療新診斷的晚期非小細(xì)胞肺癌后,對O藥的優(yōu)勢進(jìn)一步擴(kuò)大。隨著愈來愈多的抗PD-(L)1藥物獲批上市,O藥的未來市場空間遭到進(jìn)一步積壓。因此,BMS急于獲得新的產(chǎn)品驅(qū)動業(yè)績增長,收購MyoKardia,獲得mavacamten及其他多項(xiàng)在研心血管疾病藥物則提供了新的希望。(圖表6)
圖表6. MyoKardia的研發(fā)管線
來源:MyoKardia公告、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
在O藥之前,BMS的最暢銷藥品是心血管領(lǐng)域的抗凝藥Eliquis,即凝血因子Xa抑制劑阿哌沙班。目前,該藥在某種程度上是BMS最大的增長驅(qū)動力,預(yù)計(jì)2020年銷售額將突破100億美元,并在2025年達(dá)到130億美元的峰值。然而,阿哌沙班的化合物專利將在2026年到期,而且現(xiàn)在就已經(jīng)受到仿制藥的專利挑戰(zhàn)。
BMS預(yù)計(jì)mavacamten將于2021/22年在美國上市、2022年在歐洲上市、2023年在中國上市,以及2024年在日本上市。預(yù)計(jì)全球HCM患者現(xiàn)有1200萬,BMS的目標(biāo)是到2026年,確保全球80%的HCM患者都能得到治療。Mavacamten在獲批用于梗阻性HCM之后,下一個適應(yīng)癥是非梗阻性HCM。目前已完成了II期試驗(yàn)Maverick-HCM,在經(jīng)過16周治療后,觀察到心臟應(yīng)激的生物標(biāo)志物有明顯的降低,并且在心臟充盈壓力升高的亞組和預(yù)先指定的發(fā)病率和死亡率較高的患者組中發(fā)現(xiàn)了明確的臨床受益信號。MyoKardia還已經(jīng)開展mavacamten用于非梗阻性HCM和射血分?jǐn)?shù)保留型心衰(HFpEF)患者的I期試驗(yàn)。MyoKardia的管線中還包括danicamtiv(MYK-491)和MYK-224,下一代心臟肌球蛋白抑制劑,旨在減少藥代動力學(xué)的變異性。
MyoKardia曾在2014年與賽諾菲合作共同開發(fā)mavacamten等藥物,但合作在2019年1月終止,據(jù)稱是因?yàn)镸yoKardia在擴(kuò)大合作上猶豫不決。賽諾菲共支付了2.3億美元現(xiàn)金,MyoKardia收回了mavacamten的所有權(quán)益。2020年8月,聯(lián)拓生物(LianBio)在中國成立,其中一項(xiàng)重要合作為與MyoKardia在大中華區(qū)共同開發(fā)和商業(yè)化mavacamten。
結(jié) 語
總體來說,收購MyoKardia能夠?yàn)锽MS帶來三大獲益。第一,Mavacamten的加入進(jìn)一步增強(qiáng)了公司的發(fā)展前景,該產(chǎn)品在阻塞性HCM方面具有巨大的商業(yè)潛力,在未來的適應(yīng)癥拓展方面也有上升空間。第二,MyoKardia的心血管疾病藥物管線將加速擴(kuò)充BMS在心血管領(lǐng)域的業(yè)務(wù)。第三,并購使BMS的企業(yè)規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)張,并且新產(chǎn)品陸續(xù)上市將提供顯著的財(cái)務(wù)效益。