7月30日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，輝瑞特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）新藥克立硼羅軟膏（Eucrisa，crisaborole）獲得批準(zhǔn)上市，用于2歲及以上輕度至重度AD患者。
兩大AD療法相繼在華獲批
Eucrisa是一種非甾體PDE4抑制劑，PDE4介導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）向單磷酸腺苷（AMP）的轉(zhuǎn)化，從而降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。該藥原由美國(guó)生物制藥公司Anacor研制，輝瑞于2016年12月以52億美元現(xiàn)金將Anacor收購(gòu)，而Eucrisa作為此次收購(gòu)交易的核心資產(chǎn)被輝瑞收入麾下。
在美國(guó)，Eucrisa于2016年12月14日獲批上市，用于2歲及以上兒童和成人輕度至中度AD患者，此次批準(zhǔn)，使Eucrisa成為美國(guó)FDA在過(guò)去15年批準(zhǔn)治療AD的首個(gè)新分子實(shí)體。今年3月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Eucrisa的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)，允許其用于3個(gè)月至24個(gè)月幼兒患者輕度至中度AD患者，此次擴(kuò)大批準(zhǔn)，也使得Eucrisa成為首款針對(duì)3個(gè)月大的輕度至中度AD兒童患者的不含激素的局部處方藥。
在中國(guó)，Eucrisa 以“該疾病為一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，目前治療手段有限，本品可為對(duì)現(xiàn)有療法不耐受或無(wú)效患者提供一種新作用機(jī)制的有效藥物選擇。”為理由被納入《第二批臨床急需境外新藥》名單。2月10日，輝瑞在中國(guó)提交的克立硼羅軟膏的上市申請(qǐng)獲得CDE受理。
早于Eucrisa一個(gè)多月，賽諾菲/再生元的重磅AD療法Dupilumab（Dupixent）在中國(guó)獲批上市。Dupixent是一種全人源性單克隆抗體，特異性抑制兩種關(guān)鍵蛋白IL-4和IL-13的過(guò)度激活信號(hào)。IL-4/IL-13是兩種炎癥因子，被認(rèn)為是AD持續(xù)內(nèi)在炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。
2017年3月，Dupixent獲得美FDA批準(zhǔn)用于外用處方藥無(wú)法充分控制病情或不適合這些藥物治療的中度至重度特應(yīng)性皮炎成人患者，成為首個(gè)用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎的靶向生物藥。目前，Dupixent已獲批3項(xiàng)適應(yīng)癥，除了AD，還有中度至重度哮喘（≥12歲）、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎（成人）。
早在2018年7月，evaluatePharma盤點(diǎn)了已上市及未來(lái)幾年即將上市的AD創(chuàng)新療法，并預(yù)測(cè)了這些創(chuàng)新療法在2024年的銷售額，其中，Dupixent以51億美元高居榜首，Eucrisa位居第二?，F(xiàn)在，這兩大療法相繼在中國(guó)獲批，期待它們盡早惠及更多中國(guó)的AD患者。
JAK抑制劑“新戰(zhàn)場(chǎng)”
AD是濕疹的一種特殊類型，是一種嚴(yán)重的慢性炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為劇烈的瘙癢、明顯的濕疹樣變和皮膚干燥。在美國(guó)，AD影響了近1800萬(wàn)成年人和約11％的兒童。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有10%的成年人和20%的兒童受特應(yīng)性皮炎困擾，其中45%的發(fā)病于6個(gè)月前，60%的發(fā)病于1歲前，85%的發(fā)病于5歲前，約有50%的兒童患者會(huì)在青春期和成年之后發(fā)生反復(fù)。因此，該領(lǐng)域?qū)?chuàng)新療法存在著顯著的未滿足的醫(yī)療需求。
今年以來(lái)多款JAK抑制劑在針對(duì)AD的多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中取得了積極結(jié)果，儼然AD領(lǐng)域已成為JAK抑制劑的又一角逐場(chǎng)。
已上市/處于臨床3期用于AD的JAK抑制劑
upadacitinib
Rinvoq（upadacitinib）由艾伯維家發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，是一種口服、每日一次、選擇性和可逆性JAK抑制劑。2019年8月，該藥獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于對(duì)甲氨蝶呤反應(yīng)不足或不耐受的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者。今年以來(lái)upadacitinib捷報(bào)頻傳，在治療AD的三項(xiàng)關(guān)鍵性3期研究中均取得積極結(jié)果。
7月28日，艾伯維宣布，upadacitinib與外用皮質(zhì)類固醇（TCS）聯(lián)用，在關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)AD Up中，達(dá)到了共同主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)。與安慰劑+TCS相比，在第16周，接受任一劑量的upadacitinib+TCS治療的患者組中更多患者達(dá)到皮膚癥狀顯著改善。
AD Up試驗(yàn)結(jié)果
7月21日，艾伯維宣布Rinvoq單藥治療中重度AD的第二項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)Measure Up 2達(dá)到主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)。與安慰劑相比，upadacitinib在第16周顯示出皮膚清除率明顯改善，瘙癢減少。
Measure Up 2試驗(yàn)結(jié)果
6月19日，upadacitinib作為單藥療法治療中重度AD患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)Measure up 1結(jié)果發(fā)布，研究達(dá)到了共同主要終點(diǎn)，顯著降低患者皮膚癥狀。
Measure Up 1試驗(yàn)結(jié)果
abrocitinib
Abrocitinib（PF-04965842）是輝瑞研發(fā)的一種口服小分子高選擇性JAK1抑制劑。2018年2月，該藥物獲得FDA授予的突破性藥物資格，用于治療中度及重度AD。今年， abrocitinib在治療AD方面好消息不斷。
6月初，輝瑞公布abrocitinib治療AD第二項(xiàng)關(guān)鍵單藥III期研究（JADE MONO-2）的完整結(jié)果。該研究在12歲及以上中度至重度AD患者中開展，數(shù)據(jù)與首個(gè)單藥III期研究（JADE MONO-1）一致：研究達(dá)到全部共同主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。與安慰劑相比，兩種劑量abrocitinib在改善皮損清除、濕疹面積和嚴(yán)重程度、瘙癢方面均顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)越性。
JADE MONO-2研究的療效結(jié)果
JADE MONO-2研究的安全性結(jié)果
不久前，輝瑞還公布了其特應(yīng)性皮炎療效和安全性全球開發(fā)項(xiàng)目（JADE）中的另外兩個(gè)試驗(yàn)JADE COMPARE和JADE TEEN研究的結(jié)果。結(jié)果顯示，這兩項(xiàng)研究也達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)。來(lái)自JADE項(xiàng)目其他研究的額外數(shù)據(jù)將在今年晚些時(shí)候獲得。
baricitinib
Olumiant（baricitinib）由Incyte研制，2009年禮來(lái)就baricitinib及一些后續(xù)化合物與Incyte達(dá)成獨(dú)家合作。該藥已于獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，治療對(duì)TNF抑制劑療法反應(yīng)不足的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。
2019年8月，禮來(lái)和Incyte聯(lián)合宣布，baricitinib與外用皮質(zhì)類固醇聯(lián)用，在治療中重度AD患者的3期臨床試驗(yàn)BREEZE-AD7中達(dá)到主要終點(diǎn)，在治療第16周，baricitinib組達(dá)到皮膚癥狀清除或幾乎清除（vIGA=0,1）的患者比例顯著高于安慰劑組。
BREEZE-AD7試驗(yàn)結(jié)果
禮來(lái)和Incyte對(duì)于baricitinib治療AD寄予厚望，一口氣開展了7項(xiàng)III期試驗(yàn)（Breeze-AD1-7），目前僅剩單藥治療52周的Breeze-AD 3研究結(jié)果尚未公布。隨著abrocitinib和upadacitinib相繼公布了多項(xiàng)積極數(shù)據(jù)，baricitinib先前取得的明顯優(yōu)勢(shì)似乎正在逐漸縮小。
除了上述三款口服JAK抑制劑在AD領(lǐng)域大刀闊斧，多款局部用JAK抑制劑也取得了進(jìn)展。2020年1月，delgocitnib（JTE-052）乳膏劑獲得日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）批準(zhǔn)，用于輕中度AD成人患者；2月，ruxolitinib也公布了針對(duì)輕中度AD患者的III期試驗(yàn)結(jié)果，已成功完成8周治療評(píng)估的患者將進(jìn)入44周長(zhǎng)期評(píng)估兩個(gè)劑量組的安全性試驗(yàn)。
110102000668（1）號(hào)