新一代突破性抗病毒方案關(guān)注點(diǎn)在哪里？

文/1℃

2018年之后，艾滋病治療領(lǐng)域批準(zhǔn)多款雞尾酒療法方案，其中，需要特別提一下的有下面幾款：1. 2018年02月獲批上市的必妥維 (Biktarvy, 比克恩丙諾)，這是目前同類最優(yōu)的TAF+整合酶抑制劑為基礎(chǔ)的雞尾酒方案，三聯(lián)復(fù)方單片制劑，上市第2年其銷售額已經(jīng)接近50億美元；2. 2019年04月08日，首個(gè)可用于初治HIV患者的2DR完整方案Dovato (dolutegravir+lamivudine) 獲批上市；3. 2020年03月20日，加拿大批準(zhǔn)長效二聯(lián)方Cabenuva (cabotegravir +利匹韋林)，明顯改善依從性；4. 2020年07月02日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)一款用于多藥耐藥患者的gp120抑制劑Rukobia (fostemsavir)。

艾滋病正在變?yōu)槁圆?，長期用藥越來越普遍，安全性、依從性和耐藥突變正在成為亟待解決的問題。

一、必妥維將主導(dǎo)TAF+整合酶抑制劑雞尾酒方案

雖然這幾年吉利德在大刀闊斧地收購和引入新業(yè)務(wù)，但是抗病毒業(yè)務(wù)目前仍是吉利德非常倚重的一個(gè)分支，尤其是抗艾藥物，吉利德推出了多款極為經(jīng)典的雞尾酒方案，代表著艾滋病雞尾酒療法的最新突破。

來源：吉利德2019Q4財(cái)報(bào)

TAF為基本組方的整合酶抑制劑方案，單一片劑 (STR)，已經(jīng)成為全球艾滋病治療的主流方案，優(yōu)異的整合酶抑制劑方案能夠?qū)IV-1 RNA 拷貝數(shù)< 50 拷貝/mL患者比例提高至驚人的90%，很好控制病毒載量，減緩疾病進(jìn)程。此類方案正在快速替代傳統(tǒng)的TDF為基本組方的雞尾酒方案。2018年上市以來，處方銷售迅速增長，目前已成為處方量最大的一類雞尾酒方案，2019年銷售額同比增長3倍，2020年銷售額預(yù)計(jì)突破65億美元，接近巔峰。

來源：吉利德2020Q1財(cái)報(bào)

二、依從性高、安全性佳的長期用藥是關(guān)注點(diǎn)之一

正如上文，雞尾酒療法已經(jīng)深遠(yuǎn)改變了艾滋病患者的生存質(zhì)量，長期、規(guī)范用藥越來越普遍和重要，隨之而來，多藥耐藥、依從性、安全性問題越來越成為患者長期用藥中重要關(guān)注點(diǎn)，本部分關(guān)注長期用藥的依從性和安全性。

ViiV Healthcare所開發(fā)的2DR (two drugs regimens) 方案無疑成為一個(gè)值得關(guān)注方向，截至目前，Juluca, Dovato, Cabenuva為代表的2DR方案已經(jīng)開始用于臨床實(shí)踐。

2DR方案值得關(guān)注的里程碑事件：

1.2020年03月20日，加拿大批準(zhǔn)長效二聯(lián)方Cabenuva (cabotegravir +利匹韋林)，明顯改善依從性；

2.2019年04月29日，ViiV Healthcare遞交長效二聯(lián)方“cabotegravir +利匹韋林”上市申請，但是因CMC，F(xiàn)DA發(fā)出CRL；

3.2019年04月，07月，ViiV Healthcare開發(fā)全球首款用于初治艾滋病患者的2DR方案Dovato (dolutegravir+lamivudine) 先后在美國、歐盟獲批上市；

4.2017年11月，ViiV Healthcare開發(fā)的全球首款2DR方案Juluca (dolutegravir/rilpivirine) 美國獲批上市，全球首批。

三、多藥耐藥是HIV長期用藥的另一個(gè)關(guān)注點(diǎn)

除了改善安全性和提高依從性，長期用藥過程中，多藥耐藥是另外一個(gè)重要的問題，目前，圍繞HIV病毒本身以及HIV生活史，開發(fā)了靶向reverse transcriptase, HIV-1 protease, gp41, CCR5, HIV-1 integrase, CD4, gp120等抗病毒藥物，并形成了各類雞尾酒療法方案。

長期用藥不可避免會出現(xiàn)耐藥問題，那么開發(fā)新一代first-in-class的藥物具有重要的臨床意義，這里提兩個(gè)突破性療法，一個(gè)是最近獲批上市的gp120抑制劑Rukobia，一個(gè)是吉利德在開發(fā)中的HIV capsid抑制劑lenacapavir。

gp120抑制劑Rukobia：多藥耐藥患者的創(chuàng)新選擇

HIV-1 Capsid: The Multifaceted Key Player in HIV-1 infection

Rukobia主要作用于病毒與細(xì)胞相互作用過程的，這是第2個(gè)獲批用于該過程的藥物，另一個(gè)是一個(gè)單克隆抗體。Rukobia臨床數(shù)據(jù)顯示，藥物聯(lián)合其他抗病毒療法能夠給多藥耐藥艾滋病患者帶來獲益，Rukobia聯(lián)合抗病毒療法 vs. 安慰劑聯(lián)合抗病毒療法，HIV RNA能夠顯著降低，具體的， -0.79 vs. -0.17 logs，這具有重要臨床意義。

HIV-1 Capsid抑制劑lenacapavir：潛在的長效HIV突破性療法

吉利德做為艾滋病領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，當(dāng)然深知創(chuàng)新機(jī)制、更高安全性、更高依從性新一代艾滋病藥物開發(fā)的重要性，下文將簡單介紹HIV-1 Capsid抑制劑lenacapavir (GS-6207) 。

lenacapavir, 吉利德

lenacapavir作用于衣殼蛋白干擾HIV生活史多個(gè)過程，核衣殼由多個(gè)衣殼6面體組成

HIV group-specific antigen (gag) 經(jīng)蛋白酶剪切后，形成衣殼蛋白 (CA; p24)，進(jìn)而形成核衣殼，其在HIV生活史中發(fā)揮著重要作用。

Lenacapavir的1期臨床數(shù)據(jù)顯示：抗病毒活性能夠持續(xù)6個(gè)月

Lenacapavir通過作用于衣殼蛋白相互作用，能夠干擾核衣殼解聚、核轉(zhuǎn)運(yùn)、病毒復(fù)制、核衣殼組裝，進(jìn)而干擾多個(gè)衣殼蛋白依賴的多個(gè)HIV生活史。

Lenacapavir通過干擾衣殼蛋白−蛋白之間相互作用，進(jìn)而抑制核衣殼依賴的多個(gè)過程，這是一個(gè)頗具挑戰(zhàn)性的過程。

Lenacapavir作用位點(diǎn)，Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule

HIV-1 RNA reduction 最高為 2.2 log10 copies/mL，有效抗病毒活性能夠持續(xù)6個(gè)月！Lenacapavir是值得關(guān)注的一個(gè)first-in-class，Lenacapavir聯(lián)合其他抗病毒療法預(yù)計(jì)成為新的突破性長效雞尾酒方案。

簡單總結(jié)下，在HIV領(lǐng)域，吉利德、GSK是兩家巨頭；HIV雞尾酒方案中，Biktarvy為代表的整合酶抑制劑方案已成為主流；艾滋病長期用藥已成為主流趨勢，安全性佳、依從性高的方案將會愈加受人關(guān)注，例如，ViiV Healthcare所開發(fā)的2DR方案；為應(yīng)對日益凸顯的耐藥問題，創(chuàng)新機(jī)制的突破性療法仍有著很大臨床需求，例如gp120抑制劑Rukobia，HIV capsid抑制劑lenacapavir，其中，后者值得繼續(xù)關(guān)注！

HIV主流藥物銷售額 (百萬美元)

市場銷售額均以當(dāng)年平均匯率換算為美元