仿制藥：特殊品規(guī)如何做一致性評價？

 

 

　　國家總局（CFDA）關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告（2016年第106號）中同時發(fā)布了《2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種目錄》，全部289個品種除常規(guī)仿制藥外，還包括了眾多改劑型和改鹽品種，如氯雷他定片、氯雷他定膠囊、鹽酸氯雷他定片、鹽酸氯雷他定膠囊、左氧氟沙星片、鹽酸左氧氟沙星片、鹽酸左氧氟沙星膠囊、乳酸左氧氟沙星片等。

 

　　 “品種目錄里鹽酸左氧氟沙星片劑只有0.2g和0.5g兩個規(guī)格，但我們的產品是0.1g，一致性評價要不要開展？”“鹽酸左氧氟沙星是否可以用左氧氟沙星做參比制劑？”“原研是片劑，我們的產品是分散片該如何做一致性評價？”“我們的產品規(guī)格是250mg，原研既有500mg也有250mg，但FDA《橙皮書》的參比制劑是500mg如何選擇？”“原研制劑規(guī)格是108mg，我們的品種是110mg怎么辦？”……

 

　　這是《醫(yī)藥經(jīng)濟報》記者在廣州舉行的化藥仿制藥一致性評價關鍵技術研討會上了解到的企業(yè)對于特殊品規(guī)產品一致性評價的困惑。《CFDA關于發(fā)布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》要求，改鹽、堿基、酸根或金屬元素，以及新劑型、新給藥系統(tǒng)、新復方制劑、新適應癥的制劑均屬2類改良型新藥，而3類和4類仿制藥則要求必須具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。

 

　　同一個化學成份藥物，由于酸根、鹽基、堿基的差別，片劑、膠囊、分散片、粉針劑、注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、凝膠等劑型不同，排列組合后曾經(jīng)大量具有“中國特色”品種和獨家品種應運而生。長期參與藥品審評審批工作的業(yè)內人士對《醫(yī)藥經(jīng)濟報》記者表示：“參考新的藥品注冊分類，改劑型、改鹽品種已不屬于仿制藥，這類品種開展一致性評價是采用BE證明臨床等效，還是通過臨床試驗明確療效和臨床優(yōu)勢，目前在法規(guī)層面尚未出臺明確的操作方法。”

 

　　按照政策要求，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產企業(yè)的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價。顯然，這些與參比制劑品規(guī)存在差異的品種是否應當開展一致性評價，企業(yè)面臨兩難選擇：如果自己做，應該怎么做？如果自己不做，同品種競爭企業(yè)一旦完成一致性評價，自己的批文將可能作廢。

 

　　廣州新濟藥業(yè)首席科學家、中山大學國家“千人計劃”專家吳傳斌坦言，目前大量的規(guī)格不一致品種找不到參比制劑，比如原研品規(guī)是80mg、40mg，國內自研品規(guī)是50mg、30mg，獨家劑型規(guī)格在過去會得到招標政策優(yōu)待，但如今有些茫然。“無法對應參比制劑自然沒辦法通過一致性評價，批文也就自然被逐漸淘汰；做一致性評價工作量并不少于新開發(fā)仿制藥，企業(yè)必須快速反應，積極尋求產業(yè)鏈合作，主動加強同監(jiān)管部門的溝通。”

 

 

　　事實上，對于改變劑型、酸根、堿基，以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批，監(jiān)管部門早已開始收緊。去年7月31日，CFDA《關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告（2015年第140號）》嚴格控制改變劑型、改變酸根、堿基，以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批，相關注冊申請申請人需證明其技術創(chuàng)新性且具有安全性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢，凡無法證明具備優(yōu)勢的不予批準。

 

　　不過，一致性評價相關政策在制定過程中也并非一刀切，在今年5月19日《國家總局關于發(fā)布人體生物等效性試驗豁免指導原則的通告》（2016年第87號）中，除符合條件的BCS1和BCS3類藥品可以豁免BE之外，對處方相同、活性成分及輔料成相似比例的不同規(guī)格同種樣品，通常高劑量規(guī)格已做過BE試驗的，低劑量規(guī)格可申請免做BE試驗，有些品種由于安全性等原因，可選擇較低劑量規(guī)格進行體內生物等效性試驗。

 

　　 “289個品種只是目前要做的，其他品規(guī)絕非不做；如果原研參比制劑是100mg，國內自研品種是50mg，也許可行的路徑是企業(yè)新開發(fā)與原研一致的100mg規(guī)格，然后50mg規(guī)格在處方、工藝、質量保持一致的前提下通過豁免路徑開展。”吳傳斌認為，特殊品規(guī)符合臨床應用習慣可以做，但如果產品立項之初不是從臨床實際出發(fā)，也不具備療效、安全性和市場優(yōu)勢，價值存疑的品種，開展藥學研究和臨床試驗均須慎重；對于一些過去純粹為招標而研發(fā)的“獨家規(guī)格”建議放棄，監(jiān)管部門批準的可能性較低。

 

　　區(qū)分不同品種、不同情況，采用相應的評價策略，企業(yè)應對一致性評價應當首先審視自己的產品屬于哪種情況，不同的品種相應的策略是存在差別的。在選擇品種時應該遵循一定的條件綜合考慮，如是否屬于評價范圍，劑型是口服固體制劑還是其他劑型，是否屬于289個品種范圍，參比制劑是否明確，是否屬于可能豁免BE的品種，是否需要調整處方工藝。

 

　　廣州醫(yī)藥研究總院有限公司總經(jīng)理倪慶純指出，289個品種涉及全國幾千家藥企的命運，如果2018年底沒有通過一致性評價，相當一部分企業(yè)會破產關門。“廣藥白云山對一致性評價工作高度關注，并結合企業(yè)實際情況進行了部署，首先圍繞部分拳頭產品開展一致性評價，后續(xù)會針對難度較大的品種開展外部合作；在選擇一致性評價品種時，在產產品是最重要的，另外會綜合考慮參比制劑可獲得性，以及藥品在體內藥動、藥效是否清晰等因素。”

 

　　廣州海博特醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理王帥帥表示，對于需要進行臨床有效性試驗的品種應當完善藥學研究，并進行規(guī)范的臨床試驗。“一致性評價時間很緊，很多企業(yè)還在觀望，與其繼續(xù)等待不如直接按照原研要求做，或者上大臨床。另外，特殊品規(guī)產品做一致性評價臨床試驗方案差異化、個體化很明顯，且絕非方案定好就一成不變，需要根據(jù)前端的預試驗和溶出曲線結果不斷調整，與1類新藥做臨床一樣，沒有可以參考的情況下只能在不斷實踐中摸索。”