癌癥止吐藥：輔助藥也有春天

 

　　對于腫瘤治療，人們最大的期待是將癌細胞殺死，從而使生命得以完美延續(xù)；然而受制于現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展進程，人們只能退而求其次以期獲得相對較長的生存率。對于在治療過程中患者因化療放療等產(chǎn)生的惡心、嘔吐、發(fā)熱及脫發(fā)等關(guān)注度則較少。

 

　　惡心嘔吐是化療等治療過程中最常見的毒性反應(yīng)，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計70%～80%的化療患者有惡心嘔吐的經(jīng)歷。嘔吐按發(fā)生時間分為先期性嘔吐、急性嘔吐和延遲性嘔吐。許多癌癥患者在按方案接受治療的過程中，往往出現(xiàn)頻繁和長時間的嘔吐，嚴重影響了病人的進食及飲水，并因伴有不同程度的脫水、代謝紊亂，使體重下降，導致患者更加疲憊和虛弱。因而不少患者因懼怕惡心和嘔吐反復發(fā)作，寧愿推遲甚至拒絕進一步治療導致療程受到影響。因此嘔吐已成為癌癥治療過程中需要著重考慮的問題之一。

 

　　隨著對因治療引發(fā)的惡心嘔吐機制研究的不斷了解，市場開發(fā)出了多種類型的止吐藥物。由早期藥物主要針對多巴胺D2受體和嘔吐中樞，到中期后高選擇性針對的5-HT3受體，再到近二十多年來以P物質(zhì)及NK-1受體作為開發(fā)止吐藥物的新靶點，該類藥物經(jīng)過了近一個甲子年的發(fā)展。

 

 

　　甲氧氯普胺（胃復安、滅吐靈）屬于多巴胺受體拮抗劑，是1979年FDA批準的新分子實體，臨床用于各種原因引起的惡心、嘔吐、食欲不振等。由于具有小劑量使用可阻滯D2受體，大劑量又可阻滯5-HT3受體的特點，因而在很長一段時間內(nèi)成為了控制化療嘔吐的首選藥物。但其長時間大劑量使用容易引起錐體外系反應(yīng)，如歪脖子、無法靜坐、牙關(guān)緊閉等，因而逐漸被新一代止吐藥所替代。

 

　　地塞米松是1958年默克開發(fā)的新分子實體，屬于糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素具有多種生理作用，研究表明皮質(zhì)激素可能通過抗炎及抗毒素的作用，減輕外周神經(jīng)的損害，保持正常的胃腸動力，從而使遲緩嘔吐減輕，因而對順鉑所致的嘔吐有明顯的作用。

 

　　近年來由于胃復安類等藥物并非專用于治療和預防嘔吐，其在治療此類嘔吐時引發(fā)的副作用明顯，因而在臨床上使用受到限制。與前者不同，地塞米松類藥物目前仍被推薦使用，臨床上與5-HT3受體拮抗劑或/和NK-1受體拮抗劑聯(lián)合仍用于高致吐性藥物引發(fā)的嘔吐防治。

 

 

　　司瓊類屬于5-HT3受體阻斷劑，其機理是通過選擇性阻斷外周和中樞的5-HT3受體，從而有效控制化療引起的嘔吐。因其效果顯著、不良反應(yīng)小而得到了較好的臨床應(yīng)用。至1991年第一代5-羥色胺受體拮抗劑昂丹司瓊問世以來，此類藥物被廣泛用于癌癥化療、放療及麻醉、術(shù)后引起的惡心和嘔吐。目前5-HT3受體拮抗藥已經(jīng)成為了止吐藥市場的主流產(chǎn)品。FDA批準了數(shù)個司瓊類藥物以及其復方制劑上市。

 

 

　　當然還有非美國上市的1992年山德士的托烷司瓊、1994年日本吉富制藥的阿扎司瓊以及1996年日本山之內(nèi)的雷莫司瓊等產(chǎn)品。它們對急性嘔吐療效明顯，提高了急性嘔吐的控制率。司瓊類止吐藥在取得臨床認可的同時，也獲得了良好的業(yè)績。1990年葛蘭素的昂丹司瓊在英國獲批上市，2006年達到其銷售峰值的8.47億英鎊，雖說專利到期后全球銷售下降了77%，但對于一個輔助藥來說不得不說是個奇跡。目前國內(nèi)止吐藥市場以司瓊類為絕對主力，其2015年的份額占到九成九。

 

 

 

　　P 物質(zhì)及其受體是研究化療導致嘔吐治療藥物的新靶點，P物質(zhì)主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，與NK-1受體結(jié)合力最強；研究證明靜脈注射P物質(zhì)可引起嘔吐，而應(yīng)用選擇性NK-1受體阻斷劑可阻斷細胞毒化療藥物所致的嘔吐。

 

　　匹坦類屬于NK-1受體阻斷劑。阿瑞匹坦是全球首個獲批的NK-1受體拮抗劑類止吐藥，F(xiàn)DA于2003年獲準其上市銷售。臨床上與其它止吐藥聯(lián)用預防高致吐性化療所致的急性或延遲性惡心。臨床試驗表明， 匹坦類對化療引起的急性惡心和嘔吐與司瓊類有相同的作用，對延遲性嘔吐作用優(yōu)于司瓊類，并且匹坦類有較好的耐受性，在臨床前期應(yīng)用中沒有出現(xiàn)明顯的副作用。

 

　　至首個NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦上市開始，匹坦類止吐藥陸續(xù)獲得批準，使得該類藥物品種不斷豐富。雖然葛蘭素抗嘔吐新藥Rezonic（卡索匹坦），被FDA要求遞交更多藥物療效方面的信息，而使最終審批時間不夠確定，但不妨礙匹坦類藥物的上市腳步。

 

 

　　2013年默沙東的阿瑞匹坦膠囊獲得進口批件，至此所有司瓊類止吐藥加上阿瑞匹坦均有在國內(nèi)銷售，市場份額以司瓊類為絕對主力，而匹坦類還處于拓展期。而沒有進入國內(nèi)的其他匹坦類，福沙匹坦二甲葡胺粉針有江蘇豪森以及正大天晴完成了臨床試驗；奈妥匹坦/帕洛司瓊的相關(guān)試驗正在進行中。