重點(diǎn)關(guān)注 | 終末期半衰期在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用

終末期半衰期可以預(yù)測藥物積累和達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，是選擇合適的給藥間隔的主要依據(jù)。 

• 對(duì)于短終末期半衰期藥物，維持血漿治療濃度很重要，這將需要具有低血速率的劑型以獲得藥時(shí)曲線翻轉(zhuǎn)條件（見下文）。

• 對(duì)于終末期半衰期較長且藥物需要重復(fù)給藥，則要考慮物蓄積和延遲 達(dá)到穩(wěn)態(tài)的問題。

重復(fù)給藥后的藥物濃度-時(shí)間曲線（藥時(shí)曲線）初始呈現(xiàn)以給藥間隔為周期的藥物濃度逐步積累，隨后達(dá)到給藥間隔期間濃度波動(dòng)的穩(wěn)態(tài)。

服從單相衰減（單室模型）的藥物，其蓄積指數(shù) R（Accumulation Index）計(jì)算可采用公式計(jì)算： 

R=1/[1-(0.5) ^（τ/t_1/2）] 

R 是對(duì)應(yīng)于穩(wěn)態(tài)時(shí)在給藥間隔內(nèi)的曲線下面積（AUCss,τ），與首次給藥間隔后的曲線下面積（AUC1,τ）之比，τ 是給藥間隔，t_1/2 是終末期半衰期。

多次給藥的藥物蓄積有兩個(gè)決定因素：藥物特性的終末期半衰期；醫(yī)生/患者的用藥間隔。因此，藥物蓄積指數(shù)并非藥物的內(nèi)在特性，而是依賴于藥物特性（t_1/2）和臨床決策（τ）的變量。

臨床上，醫(yī)生可以通過控制給藥間隔以控制蓄積率。如果給藥間隔 τ 等于 t_1/2，蓄積指數(shù)為 2 。其他的穩(wěn)態(tài)蓄積指數(shù)情況見下表。

不同給藥間隔（τ）和終末期半衰期（t_1/2）之比值，與穩(wěn)態(tài)累積指數(shù)（R）及峰谷濃度比（P/ T 比）對(duì)應(yīng)表

 

?  對(duì)于任何終末期半衰期為12 小時(shí)或更短的藥物，在每天第二次或第三次給藥后將達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

例如：有以下三種給藥方案:

① 每天重復(fù)給予劑量100/次，τ=24h；

② 重復(fù)給予劑量 50 BID，τ=12h；

③ 靜脈給藥（iv）100，24h連續(xù)輸注）;

三種方案中，藥物在體內(nèi)會(huì)以相同的時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且獲得相同的平均濃度 (Css)。實(shí)際上，穩(wěn)態(tài)是在3-5個(gè)半衰期后獲得。

?  對(duì)于半衰期較長（超過 24 小時(shí)）的藥物，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間過長是一個(gè)問題，所以可以在初始給藥采用負(fù)荷劑量來快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。從終末期半衰期也可以預(yù)測如何給予負(fù)荷劑量，即“負(fù)荷劑量 (LD)=維持劑量*蓄積指數(shù)”。當(dāng)大部分藥物在終末期被消除時(shí)，蓄積因子推測的LD，與體積法（即 LD = V ss *C ss ）推定的負(fù)荷劑量相同。

例如：一個(gè)終末半衰期為48h的藥物，分別以12h和24h為給藥間隔給予相同的每日總劑量。

• 無論怎樣的給藥間隔，都會(huì)在終末期半衰期的3-5倍的時(shí)間（特別注意：不是3-5次用藥后），大約8-10天后達(dá)到平臺(tái)期；

• 不同的給藥間隔其對(duì)應(yīng)的累積指數(shù)不同，24h 和 12h 的 R 分別為3.414 和 6.286。

從臨床角度來看，雖然不同給藥方案達(dá)穩(wěn)時(shí)間及穩(wěn)態(tài)平均濃度相同，但藥物濃度的波動(dòng)度不同，即峰和谷間的濃度差異不同。

穩(wěn)態(tài)下的血漿濃度-時(shí)間曲線以一系列峰濃度和谷濃度為特征。給藥間隔內(nèi)的這些波動(dòng)由 τ 和 t_1/2 控制，峰谷濃度比（P/T比）是 τ 和 t_1/2 的函數(shù)：

P/T = Cmax,ss/ Cmin,ss = 2^（τ/ t_1/2）

其中，Cmax, ss和C min, ss分別是穩(wěn)態(tài)峰和谷濃度。

終末期半衰期和給藥間隔之間的關(guān)系決定了給藥間隔期血藥濃度的波動(dòng)幅度。如果給藥間隔相對(duì)于終末期半衰期較大，則濃度有較大波動(dòng)，可能因 Cmax 太高而產(chǎn)生副作用，或因 Cmin 太低無法維持療效。

 

?  對(duì)于治療窗較窄（抗心律失常藥、抗癲癇藥等）、選擇性差（NSAID 類的 Cox1 與 Cox2 抑制劑）的藥或應(yīng)維持在某閾值以上的藥物（抗心律失常藥物、抗生素等），除了藥物劑量以外，合適的半衰期和給藥間隔的配比就顯得非常重要。

例如：某藥物 A 假設(shè)臨床藥效需要在藥物濃度 2ng/mL 以上才能維持，同時(shí)濃度超過 2.5ng/mL 時(shí)不良反應(yīng)的可能性會(huì)增加，濃度上限和下限的比值=2.5/2=1.25。

需要對(duì)比選定的給藥方式下的平均穩(wěn)態(tài)濃度，和穩(wěn)態(tài)時(shí)的波動(dòng)比（P/T比）進(jìn)行比較，保證P/（P/T）比必須小于1.25。反過來，從對(duì)應(yīng)表中可以看到，τ/ t_1/2比為 0.25 時(shí)，對(duì)應(yīng)的 P/T 比為 1.2 ，也滿足上述要求，則可以設(shè)定為給藥間隔為終末期半衰期的1/4。

• 實(shí)際情況遠(yuǎn)比上述簡單推算復(fù)雜很多，例如藥物靶點(diǎn)位于血漿隔室之外，其影響可能與血漿濃度間接相關(guān)，特別是很多生物藥。此時(shí)，給藥方案的設(shè)計(jì)最佳策略是使用 PK/PD建模去模擬。

當(dāng)藥物處置呈現(xiàn)多相分布時(shí)，在消除的終末期半衰期之前，存在幾個(gè)對(duì)應(yīng)于不同分布階段的半衰期。而某種程度上，每個(gè)半衰期都是分布、再分布和消除的函數(shù)。實(shí)際上，當(dāng)至少 50% 的藥物在終末衰變階段被消除時(shí)，終末半衰期才對(duì)藥物蓄積產(chǎn)生重要影響。反之，則可能無關(guān)緊要。

例如：A,B 兩種藥物的  PK遵循雙室模型，并具有相同的終末期半衰期（48h），但總藥物被終末期被消除后剩余的劑量占比有所不同（藥物 A 低，藥物 B 高）。

從圖中發(fā)現(xiàn)，A 藥物大部分消除發(fā)生在分布階段，而對(duì)于 B 藥物的消除，其終末階段則比較重要，A 藥更快地達(dá)到表觀穩(wěn)定狀態(tài)，B 藥則要約4個(gè)半衰期才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

事實(shí)上，當(dāng)前的多數(shù)藥物都有多相（中央隔室和幾個(gè)外圍隔室）藥代動(dòng)力學(xué)特征。對(duì)于這些藥物，了解藥物在血漿及外周隔室蓄積程度很重要，特別是靶點(diǎn)在瘤灶的生物藥。

• 如果將外周隔室簡單劃分為淺室和深室，會(huì)發(fā)現(xiàn)在淺隔室中，達(dá)到偽平臺(tái)要快得多，相當(dāng)于該部位與血漿可以建立快速平衡，此時(shí)淺室的藥理/毒理學(xué)效應(yīng)可以等同于表征穩(wěn)態(tài)條件的效應(yīng)。

• 相反，在深室中的藥物蓄積多且漸進(jìn)，該局部作用會(huì)隨著時(shí)間的推移而繼續(xù)增加。

下圖可以示意在深隔室中達(dá)到穩(wěn)態(tài)的延遲現(xiàn)象，且這個(gè)現(xiàn)象是由終末期半衰期控制的。

血管外 (EV) 給藥終末期半衰期可能比靜脈給藥更長。除普通的口服藥外，還存在許多長效制劑（如：緩釋控釋劑型、皮下植控釋等）或不同的給藥途徑（如皮下、肌肉注射，透皮給藥等）藥物，它們會(huì)將血漿濃度維持在治療濃度以上來提供更長的作用持續(xù)時(shí)間。 

 

與靜脈給藥非常不同，所有上述制劑、劑型等，終末期半衰期不僅受制于藥物消除率和分布容積，也受到生物利用度因素（速率和吸收程度）的控制，特別在吸收速率為藥物吸收和消除順序過程中的限速步驟時(shí)（即藥物在被吸收之前不能被消除）。此時(shí)，吸收速度可能比消除速度慢，導(dǎo)致 t_1/2 取決于吸收速度而不是消除速度。這種現(xiàn)象被稱為“翻轉(zhuǎn)”（Flip-Flop），在滲透性或溶解度特別差的分子藥物中可能會(huì)發(fā)生。

合理的新藥開發(fā)過程應(yīng)當(dāng)要求：無論其預(yù)期的最終上市制劑及給藥途徑如何，都應(yīng)該進(jìn)行 I.V 途徑的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以確定該物質(zhì)本身的確切終末期半衰期。

終末期半衰期是對(duì)分析技術(shù)性能最敏感的參數(shù)，尤其是定量下限 (LOQ)。所以，經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)不同時(shí)期所報(bào)告（文獻(xiàn)或說明書）的終末期半衰期的參數(shù)（以及其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)）受分析技術(shù)性能的影響，尤其是受定量水平 (LOQ) 的影響，有不小的差異。

 

參考文獻(xiàn)：

• Donglu Zhang, et al.Drug Concentration Asymmetry in Tissues and Plasma for Small Molecule–Related Therapeutic Modalities.Drug metabolism and Disposition ,2019, 47 (10) 1122-1135. 

• Dennis A. Smith, et al.Relevance of Half-Life in Drug Design.J. Med. Chem. 2018, 61, 10, 4273–4282.

• Toutain, P.L. et al.Plasma terminal half-life. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics,27(6):427-439.

• Toutain, P.L. et al. Plasma clearance. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 27, 415– 425.

• Toutain, P.L. et al. Volumes of distribution. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 27, 441– 453.

• Selma Sahin & Leslie Z. Benet. The Operational Multiple Dosing Half-life: A Key to Defining Drug Accumulation in Patients and to Designing Extended Release Dosage Forms. Pharmaceutical Research.2008,25:2869–2877

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