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星形膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥與腸道微生物有關(guān)

發(fā)布日期:2021-01-13   來源:生物探索   瀏覽次數(shù):0
核心提示:星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的豐富細胞,在神經(jīng)元代謝相關(guān)的發(fā)育和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中具有調(diào)節(jié)神經(jīng)活動、突觸形成、限制膠質(zhì)細胞維護血
 星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的豐富細胞,在神經(jīng)元代謝相關(guān)的發(fā)育和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中具有調(diào)節(jié)神經(jīng)活動、突觸形成、限制膠質(zhì)細胞維護血腦屏障等作用,這些穩(wěn)態(tài)機制的失調(diào)是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要發(fā)病機制。此外,星形膠質(zhì)細胞還具有促進和擴大中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理反應(yīng)的功能,例如神經(jīng)毒性以及激活小膠質(zhì)細胞和募集周圍促炎細胞的能力。當前,人們對于星形膠質(zhì)細胞的穩(wěn)態(tài)抗炎活性及其調(diào)控機制仍然知之甚少。

2021年1月6日,《Nature》雜志在線發(fā)表了美國哈佛醫(yī)學院Francisco J. Quintana團隊名為“Gut-licensed IFNγ+ NK cells drive LAMP1+TRAIL+ anti-inflammatory astrocytes”的研究。小鼠實驗證明,LAMP1+TRAIL+星形膠質(zhì)細胞通過誘導(dǎo)T細胞凋亡來限制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥,該途徑由腦膜IFNγ+ NK細胞維持,并受到腸道微生物的調(diào)節(jié)。

為了鑒定新的星形膠質(zhì)細胞亞群,研究人員使用流式細胞術(shù)檢測了266個抗體與小鼠星形膠質(zhì)細胞的結(jié)合。他們發(fā)現(xiàn),脊髓星形膠質(zhì)細胞表達最豐富的標記物為溶酶體相關(guān)膜蛋白1 (LAMP1,也被稱為CD107a)。并且,脊髓星形膠質(zhì)細胞在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠上調(diào),而小腦、皮質(zhì)或皮質(zhì)下實質(zhì)星形膠質(zhì)細胞均未上調(diào)。

LAMP1是一種溶酶體蛋白,可在細胞膜中檢測到,并與細胞毒性活性有關(guān)。研究人員使用慢病毒滅活星形膠質(zhì)細胞中的LAMP1,發(fā)現(xiàn)CNS中表達IFN-γ和/或白介素17(IL-17)的CD4+T細胞數(shù)量增加,星形膠質(zhì)細胞的促炎途徑激活。但此處理并未影響CD8+T細胞以及FOXP3+Treg細胞。

研究人員使用RNA-seq分析發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細胞中Lamp1的失活降低了腫瘤壞死因子(TNF)相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體TRAIL在體內(nèi)的表面表達,而TRAIL和TNF家族的其他成員往往通過誘導(dǎo)凋亡來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是,敲除Tnfsf10(TRAIL編碼基因)激活了星形膠質(zhì)細胞的促炎癥通路。

進一步研究表明,LAMP1+TRAIL+ 星形膠質(zhì)細胞通過TRAIL-DR5信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)T細胞凋亡,從而限制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥。在體內(nèi)平衡時,星形膠質(zhì)細胞殺傷細胞中的干擾素-γ(IFNγ)受到腸道微生物的調(diào)節(jié),并驅(qū)動星形膠質(zhì)細胞中TRAIL的表達。在炎癥形成時,T細胞和小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的分子抑制星形膠質(zhì)細胞中的TRAIL表達。

總而言之,LAMP1+TRAIL+星形膠質(zhì)細胞通過誘導(dǎo)T細胞凋亡來限制CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥,該途徑由腦膜IFNγ+ NK細胞維持,并受到腸道微生物的調(diào)節(jié)。此研究表明了星形膠質(zhì)細胞在CNS 炎癥中的重要作用,也指出了腸道微生物在此途徑中的調(diào)節(jié)作用?;蛟S今后腸道微生物研究將成為CNS炎癥治療的新希望。

 
 
 
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